In vielen Bereichen der Technik haben wir eine rasante Entwicklung erlebt. Stellvertretend für vieles sei an das mobile Telefonieren gedacht. Früher hätte man sich das überhaupt nicht vorstellen können. Dann gab es ab den 1990er-Jahren erste große und klobige, ortsunabhängige Telefone. 1994 war das erste Smartphone von IBM, entwickelt 1992, verfügbar, ein Telefon bereits mit Touchscreen und Kalender-Funktion, aber mit einem Gewicht von ca. 1 kg. Ab 2007 begann mit dem iPhone von Apple eine atemberaubende Entwicklung mit ständig neuen Geräten. Die smarten Telefone von heute sind eigentlich Mini-Computer, mit denen sich unter anderem telefonieren lässt, darüber hinaus mit Internet-Zugang, hochauflösenden Kameras und einer unüberschaubaren Anzahl von Apps.
Dieses Beispiel zeigt zwei Dinge: Die Entwicklung erscheint uns erstens rasanter, als sie tatsächlich war. Wenn man genau hinschaut, ist der Zeitraum von 1992 bis 2007 doch länger, als er uns heute oft erscheint. Und es war zweitens die ständige Hinzunahme von neuen Erfindungen in das Smartphone, was uns die Entwicklung zusätzlich so schnell erscheinen lässt. Das führte allein bei Apple bis heute zur 21. Geräte-Generation.
Erste Schritte in der Entwicklung
Unter diesem Aspekt ist auch die Entwicklung der Diabetes-Technologie schnell vorangegangen. Die ersten Insulinpens standen Menschen mit Diabetes Mitte der 1980er-Jahre zur Verfügung: 1983 der MADI-Pen aus Tschechien, 1985 der erste NovoPen von Novo (heute: Novo Nordisk). Bis zu diesem Zeitpunkt und auch noch eine Weile danach musste zur Injektion das Insulin in eine Spritze aufgezogen werden. Erste Geräte zum Messen des Blutzuckers waren vorhanden. Allerdings waren diese groß und nicht transportabel. Obendrein waren zum Messen mehrere Mikroliter Blut nötig, wie beim Messgerät Ames Eyetone im Jahr 1970. Die sehr selten eingesetzten Insulinpumpen hatten die Größe einer kleinen Pralinen-Schachtel, in welche eine aufgezogene Insulin-Spritze eingesetzt wurde. Ein Beispiel ist der Mill Hill Infuser aus dem Jahr 1976.
Schnell entwickelt: Diabetes-Technologie
Betrachtet man die heutige Diabetes-Technologie – also Smart-Pens, Systeme zum kontinuierlichen Glukose-Monitoring (CGM) und Insulinpumpen, die über Glukosesensor-Werte gesteuert das Insulin abgeben, zumindest teilweise automatisch –, dann ist auch die Entwicklung der Diabetes-Technologie als rasant zu bezeichnen. Dass dies von Menschen mit Diabetes nicht immer so empfunden wird, ist nachvollziehbar: Bei einem Smartphone handelt es sich um einen reinen Konsum-Artikel, dessen Neuerungen immer wieder auch überraschen. Bei der Diabetes-Technologie geht es dagegen um das Verringern des Diabetes-bedingten Leidensdrucks, das Entlasten der Menschen mit Diabetes und das Verbessern der Lebensqualität. Die Wünsche von Menschen mit Diabetes bezüglich der technischen Entwicklung sind folglich sehr konkret. Das führt angesichts der allgemeinen technischen Entwicklung zu einer Erwartungs-Haltung. Es herrscht das Gefühl vor, dass sich Diabetes-Technologie nicht so schnell entwickelt, wie es andere technische Zweige tun, und auf jeden Fall langsamer, als man es sich wünscht.
Systeme Marke Eigenbau
Ein Beispiel dafür sind die Looper, eine Gruppe von Menschen mit Typ-1-Diabetes, die sich Closed-Loop-Systeme selbst bauen. Solche Systeme werden auch als AID-Systeme bezeichnet, AID steht für automatisierte Insulin-Dosierung. Weil Ende des Jahres 2013 Insulinpumpen und CGM-Systeme, jedoch keine AID-Systeme verfügbar waren, baute sich als Erste Dana Lewis in den USA ein solches. Sie koppelte eine Insulinpumpe und ein CGM-System und programmierte einen Algorithmus zur Abgabe des Insulins auf Grundlage von Glukosewerten. Damit begründete sie die Bewegung #WeAreNotWaiting ("wir wollen nicht warten"). Dahinter versteckte sich zweifellos auch Kritik an der Industrie, die aus der Sicht dieser Menschen mit Diabetes deren Wünsche nicht schnell genug umsetzt.
Genau messen, um zu steuern
Dem ist u. a. zu entgegnen, dass für eine sichere Steuerung der Insulin-Abgabe eine entsprechend genaue Glukose-Messung notwendig ist. Das war erst ab 2012/2013 der Fall, obwohl CGM prinzipiell seit 1999 verfügbar war. Außerdem war die Entwicklung von AID-Systemen bei Unternehmen wie MiniMed (heute Medtronic) schon bei Gründung des Unternehmens eine Vision. Was sind also die Hürden für eine schnellere Verfügbarkeit von medizinischer Technologie?
Viele Schritte, viel Aufwand
Es sind verschiedene, teilweise recht umfangreiche, Schritte zu bewältigen, bis ein Produkt verfügbar ist. Das ist allgemein so, wird aber noch aufwendiger und komplexer, wenn es sich um ein medizinisches Produkt handelt. Häufig sind klinische Studien die Voraussetzung für die Zulassung, weil die Sicherheit für den erfolgreichen Einsatz garantiert sein muss. Einige dieser Entwicklungs-Schritte sind sehr schwierig und verlängern die Zeit.
Am Anfang steht immer eine Idee. Sie kann aufgrund eines Auftrags an die Forschungs-Abteilung eines Unternehmens entstehen. Sie kann aber auch dadurch entstehen, dass z. B. ein vorhandenes Gerät nicht die gewünschten Eigenschaften aufweist. Mitunter entstehen Ideen auch spontan. Wenn dann ein kühler Denker am Werk ist, können übergreifende Lösungen entstehen. Wer hätte sich z. B. vorstellen können, dass ein Computer ohne größere Speicher-Medien, ohne unmittelbaren Zugang über eine Schnittstelle (z. B. USB) von Verbrauchern angenommen wird? Steve Jobs dachte dabei aber an das Internet und schuf das iPad.
Aufwand steigt mit jedem Schritt
Was einer ersten Idee folgen muss, ist das Ausarbeiten des Projekts. Wenn wir den Aufwand für die Idee exemplarisch mit dem Maß 1 belegen, kostet das Erarbeiten des Projekts mindestens den 10-fachen Aufwand. Dazu gehören Skizzen für ein Gerät, das Prüfen der Patent-Literatur, Gedanken über die zu verwendenden Materialien, die Frage nach fertigen Produkten, die eingebaut werden könnten, und eine Literatur-Recherche zum Gegenstand und zum Feststellen möglicher Partner für Kooperationen. Während dieser Phase werden sicher erste Experimente durchgeführt, um zu sehen, ob das Erdachte prinzipiell funktioniert. Als Beispiel dafür sei ein unblutig messendes Blutzucker-Messgerät genannt, das z. B. die Absorption von infrarotem Licht nutzt. Man wird eine entsprechende Lichtquelle und einen Licht-Sensor und die im Absorptions-Spektrum der Glukose zuzuordnenden Signale finden. Man wird aber auch finden, dass das Glukose-Signal durch Störgrößen überdeckt wird, und wird versuchen, das Glukose-Signal davon zu trennen. Der zu betreibende Aufwand hat sich damit nochmals um den Faktor 10 erhöht.
Danach wird ein Funktions-Muster geschaffen, ein Prototyp. Dieser wird viele Eigenschaften des Endprodukts aufweisen, insbesondere bei der Funktionalität. Bei Messgeräten betrifft das die Messmethode, ggf. die Sensor-Elektroden, das Sicherstellen der Betriebsspannung (falls nötig) oder Mikromotor und Feingetriebe bei Insulinpumpen. Ideen für das Design gehen ebenso ein wie Überlegungen zur Funktionalität. Weiterhin betrifft das die Software und den Daten-Transfer. Was darauf folgt, ist eine erste Serie von Geräten, die Nullserie, mit der weitere Tests vorgenommen werden. Wieder ist der Faktor für den Aufwand 10- bis 50-mal höher als die vorherige Stufe.
Umfangreiche Tests und Studien nötig
Das Produkt muss getestet werden. Dabei ergeben sich mehrere Aspekte. Beispielsweise kommt es bei der kontinuierlichen Glukose-Messung (CGM) einerseits auf die Güte der Messung an. Aus heutiger Sicht sind Messwert-Abweichungen von weniger als 10 Prozent im Vergleich zu einer Referenz-Messung anzustreben. Andererseits spielte zu Beginn des Anwendens eine Rolle, dass Sicherheit und Wirksamkeit des CGM nachgewiesen waren, wenn Menschen mit Diabetes damit ihre Therapie managten. Dazu mussten zahlreiche klinische Studien beweisen, dass die Anwender davon profitieren. Nachzuweisen war das anhand einer Verbesserung der Stoffwechsel-Situation, wie besseres HbA1c und weniger Hypoglykämien, und/oder einer Verbesserung der Lebensqualität. Dieser zweite Aspekt war auch wichtig bei der Zulassung der CGM-Systeme durch die Kostenträger.
Es betrifft aber auch andere Produkte der Diabetes-Technologie, wenn diese zu einer neuen Therapieform führen. Das sind z. B. Insulinpumpen, mit denen über die Kopplung mit CGM die Sensor-unterstützte Pumpen-Therapie entsteht oder eine automatisierte Insulin-Abgabe vorgenommen wird. Weitere Beispiele sind Smart-Pens, die von CGM unterstützt werden, und Apps, die als digitale Gesundheitsanwendung (DiGA) geplant sind.
Viele Produkte gescheitert
In dieser Phase sind viele Entwicklungen gescheitert, z. B.:
Es lassen sich viele ähnliche Beispiele finden, auch viele Projekte mit Insulinpumpen, die zeigen, wie komplex und aufwendig eine erfolgreiche Entwicklung sein kann. Der Aufwand steigert sich damit bestimmt noch einmal um das 10- bis 50-Fache.
Technologie fürs Herstellen
Der entscheidende nächste Schritt ist das Schaffen der Technologie für das Herstellen der Systeme. Dabei geht es um die Installation von Produktions-Anlagen und Test-Strecken. Wird eine Großproduktion des Produkts angestrebt, wird das Zusammenspiel eines Komplexes von Anlagen von entscheidender Bedeutung. Das schließt auch die Menschen ein, welche die Anlagen betreuen werden. Ein Beispiel aus der Mikroelektronik-Industrie soll das verdeutlichen: Wird ein neues Technologie-Niveau angestrebt, beträgt am Anfang die Ausbeute an funktionsfähigen elektronischen Schaltkreisen nur wenige Prozent. Nach ca. 2 Jahren liegt diese bei über 80 Prozent, obwohl an der Technologie, den Anlagen, den Materialien und Hilfsmaterialien nichts geändert wurde. Die Ursache für die höhere Ausbeute liegt in der Erfahrungs-Kurve des Gesamtprozesses, inklusive der Mitarbeiter.
Weiterhin ist zu beachten, dass die Technologie umfangreiche gesetzliche Rahmenbedingungen erfüllen muss. Dazu zählen arbeitsmedizinische Aspekte, Sicherheit, Umweltschutz u. a. Der Aufwand erhöht sich damit noch einmal um mindestens den Faktor 1000 – gegenüber der Idee hat sich der Aufwand nun bereits auf das mehrere Zehnmillionenfache erhöht.
Offizielle Zulassung dauert lange
Sind alle diese Hürden überwunden, müssen die Produkte noch zugelassen werden. Eine CE-Kennzeichnung ist dabei noch relativ einfach zu erhalten. Eine deutlich höhere Hürde ergibt sich durch die seit 2021 bestehende europäische Medical Device Regulation (MDR). In Deutschland besteht bei Produkten der Diabetes-Technologie grundsätzlich die Notwendigkeit, den Kostenträgern, speziell dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen (SV GKV), zu zeigen, dass eine mit dieser Technologie durchgeführte Therapie einen Nutzen für Menschen mit Diabetes bringt. Handelt es sich dabei um eine neue Form der Therapie-Unterstützung, wie in der jüngeren Vergangenheit CGM oder AID, dann sind beweiskräftige Studien vorzulegen. Im Zweifelsfall wird der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) angerufen, welcher die Studien häufig durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) prüfen lässt. Dieses akzeptiert nur Aussagen aus randomisierten, kontrollierten Studien über mindestens sechs Monate. Solche Studien liefern meist eine gute Beweislage (Evidenz), sind aber zeitaufwendig und sehr kostenintensiv. Wieder erhöht sich der Gesamtaufwand.
Dazu ein Beispiel, das zeigt, wie lange so ein Prozess dauern kann: Der Autor, damals der wissenschaftliche Leiter des Unternehmens Medtronic Diabetes Deutschland, diskutierte im Februar 2007 erstmals mit dem SV GKV über die Zulassung von CGM für die Alltags-Anwendung durch Menschen mit Diabetes. Es folgten viele Studien, die immer wieder diesem Gremium vorgelegt wurden. Der SV GKV wandte sich an die Deutsche Diabetes Gesellschaft. In deren Arbeitsgemeinschaft Diabetes & Technologie (AGDT) wurde die positive Beweislage für die Anwendung von CGM in einer grundlegenden Publikation zusammengefasst. Es folgten schließlich die Prüfung der Beweislage durch das IQWiG und dessen positiver Bescheid. Im Juni 2016 erfolgte schließlich nach verschiedenen Anhörungen die Zulassung von CGM für Menschen mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes und einer Insulin-Behandlung. Diese Darstellung eines über neun Jahre dauernden Zulassungs-Prozesses bei einer neuen Untersuchungs- und Behandlungsmethode ist nicht als Kritik an den Behörden zu verstehen. Insbesondere die geforderte Beweislage zu erbringen, war langwierig. Auch hatten die Unternehmen mit CGM-Systemen nicht immer eine einheitliche Auffassung zu den Einsatz-Feldern der Methode und auch unter den Ärzten bestand nicht immer die gleiche Auffassung. Das ist normal, zeigt aber, wie ein solcher Zulassungs-Prozess die Verfügbarkeit innovativer Produkte über Jahre verzögern kann.
Anwender überzeugen
Nach der Zulassung müssen das herstellende Unternehmen und/oder dessen Handelspartner die Diabetes-Teams und die Menschen mit Diabetes davon überzeugen, dass ihnen das Anwenden des neuen Produkts einen Vorteil bringt. Diesen werden sie nur erkennen, wenn damit nicht nur die Stoffwechsel-Situation besser wird, sondern sich auch das Diabetes-Management vereinfacht. Erst dann werden die Produkte sich verbreiten und das Unternehmen wirtschaftlichen Erfolg haben.
Bedauerliches und positives Beispiel
Ein bedauerliches Beispiel ist die GlucoWatch des amerikanischen Unternehmens Cygnus. Das war eine Uhr, auf deren Unterseite zwei Elektroden und ein Pad angebracht waren. Im Pad befand sich ein Enzym zum Umwandeln und Messen der Glukose-Konzentration. Über die Elektroden floss ein Ionen-Strom durch die Haut, sammelte damit Flüssigkeit aus dem Gewebe und transportierte diese zur anderen Elektrode. Im Pad wurde die Glukose-Menge gemessen. Der Nachteil war, dass ein Pad nur 12 Stunden messen konnte, aber jeweils eine Einlaufzeit von 2 Stunden nötig war. Außerdem entstanden bei vielen Anwendern Strommarken auf der Haut. Der wirtschaftliche Erfolg blieb aus und die GlucoWatch verschwand.
Ein positives Beispiel sind die AID-Systeme. Die Anpassung der basalen Insulin-Abgabe an den Glukose-Spiegel der Anwender sorgt in den meisten Fällen dafür, dass die Glukosewerte morgens im Normbereich liegen. Auch im Lauf des Tages sind die Glukosewerte meist im Zielbereich zwischen 70 und 180 mg/dl (3,9 und 10,0 mmol/l). Anwender solcher Systeme verbringen oft mehr als 70 Prozent der Zeit in diesem Zielbereich, was bei jeder anderen Art der Therapie enormer Anstrengungen bedürfte. AID-Systeme regeln das, ohne dass die Menschen mit Diabetes eingreifen müssen. Sie werden in ihrem Management entlastet und erreichen dazu noch die angestrebten Glukosewerte.
Zusammenfassung
Die große Zahl von notwendigen Schritten bei der Entwicklung von Produkten der Diabetes-Technologie, die Menschen mit Diabetes dann auch wirklich zur Verfügung stehen, ist eine Herausforderung. Handelt es sich dabei um Innovationen, also Produkte, die in ihrer Art erstmalig entwickelt werden, steigern sich die Herausforderungen ins Extreme. Die dafür notwendigen Entscheidungen zu treffen und den Entwicklungs-Prozess dann auch erfolgreich durchzustehen, das erreichen nur progressive Unternehmen mit eigener großer Kapitaldecke oder in partnerschaftlichen Konstrukten mit anderen Unternehmen oder Investoren. Gut ist, dass dieser Mut bei einigen Unternehmen gegeben ist, die auch zukünftig neue Produkte bereitstellen werden. Schließlich gibt es noch reichlich Entwicklungs-Potenzial. Allerdings müssen sich auch die Zulassungs-Prozesse der Geschwindigkeit von Innovationen anpassen.
