Anfang des Jahres hatten wir im Diabetes-Eltern-Journal (1/2023) bereits über den Paradigmenwechsel in der Behandlung des Typ-1-Diabetes gesprochen: Nach der Zulassung des Medikaments Tzield mit dem Wirkstoff Teplizumab in den USA als erstes Medikament zur Behandlung vor Ausbruch der klassischen Symptome (Stadium 2 des Typ-1-Diabetes) liegt der Fokus aktueller Forschung auf der Behandlung der zugrundeliegenden Autoimmunität.
Teplizumab bei Manifestation
Über 1500 Teilnehmerinnen und Teilnehmer (in Präsenz oder virtuell) nahmen an der 49. Tagung der internationalen Kinderdiabetesgesellschaft ISPAD in Rotterdam (Niederlande) teil. Als Highlight wurde die neue Studie parallel am 18. Oktober 2023 präsentiert und in der wichtigsten medizinischen Fachzeitschrift "New England Journal of Medicine" veröffentlicht. Während die Zulassungsstudie bei Kindern ohne manifesten Diabetes die Notwendigkeit einer Insulintherapie im Mittel um fast drei Jahre verzögerte, wurden nun die Daten hinsichtlich des Erhalts der Restfunktion mit einer zweimaligen 12-tägigen intravenösen Tzield-Gabe bei Kindern im Alter von 8 bis 17 Jahren bei Diabetes-Manifestation und 26 Wochen später vorgestellt. Einschlusskriterium der Studie PROTECT (Provention Bio’s Type 1 Diabetes Trial Evaluating C-Peptide with Teplizumab) war eine nicht länger als sechs Wochen zurückliegende Diagnose eines Typ-1-Diabetes. Außerdem mussten Diabetes-Autoantikörper im Blut nachgewiesen sein.
Mehr C-Peptid auch bei Behandlung nach Manifestation
An 61 Zentren in Nordamerika und Europa (deutsche Beteiligung: Augsburg, Bielefeld, Dresden, Hannover, Heidelberg, Freiburg) wurden 328 Patientinnen und Patienten untersucht. Als Maß für die noch vorhandene Restfunktion wurde die C-Peptid-Antwort auf eine Standardmahlzeit untersucht; das C-Peptid ist eine Eiweißkette, die bei der körpereigenen Produktion von Insulin entsteht.
Die 217 mit Teplizumab Behandelten hatten in Woche 78 signifikant höhere stimulierte C-Peptid-Spiegel als jene 111, die ein Placebo erhielten. 95 Prozent der mit Teplizumab Behandelten behielten am Ende der Studie einen klinisch bedeutsamen C-Peptid-Spitzenwert von 0,2 pmol/ml oder mehr, verglichen mit 79 Prozent derjenigen, die ein Placebo erhielten. Diese Rest-Eigenproduktion von Insulin wird als klinisch relevant eingestuft, da sie später die Zahl der Unterzuckerungen (Hypoglykämien) begrenzen kann.
Geringerer Insulinbedarf unter Teplizumab
Insgesamt lief die Studie während der COVID-19-Pandemie, welches die Durchführung insbesondere beim Erfassen der (seltenen) Hypoglykämien und der Auswertung der Daten des kontinuierlichen Glukose-Monitorings (CGM) erschwerte. So zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den erfassten klinischen Daten, wobei sich allerdings eine positive Tendenz zugunsten von Tzield zeigte. Eine schwere Hypoglykämie trat bei 13,4 Prozent der mit Teplizumab Behandelten und bei 16,2 Prozent derer in der Placebo-Gruppe auf. Die Zeit im Zielbereich der Glukosewerte war im Mittel 5 Prozent besser in der Teplizumab-Gruppe, erreichte aber keine statistische Signifikanz. Korrespondierend zum Erhalt der Restfunktion blieb der Insulinbedarf in der Teplizumab-Gruppe mit täglich 0,46 Einheiten/kg etwas niedriger als in der Placebo-Gruppe mit 0,59 Einheiten/kg. Auch beim HbA1c-Wert gab es keine Unterschiede. Er besserte sich in der Teplizumab-Gruppe auf 6,97 % und in der Placebo-Gruppe auf 7,07 %. Bei der Diagnose hatte der HbA1c-Wert bei 8,90 % beziehungsweise 9,18 % gelegen. Unerwünschte Ereignisse traten bei 99,5 Prozent der Patientinnen und Patienten mit Teplizumab und 97,3 Prozent derjenigen mit Placebo auf. Dazu gehörten Kopfschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag und niedrige Zahlen bestimmter weißer Blutkörperchen, der Lymphozyten. Alle Nebenwirkungen waren aber nur vorübergehend.
Was folgt aus den Ergebnissen der Studie?
Der CD3-Antikörper Teplizumab hatte in einer früheren randomisierten Studie bei Kindern und Erwachsenen, bei denen mindestens zwei Autoantikörper vorhanden waren, den Zeitpunkt bis zur klinischen Diabetes-Manifestation mit Notwendigkeit einer Insulinbehandlung (Stadium 3 des Typ-1-Diabetes) im Mittel um 2,7 Jahre verlängert. Dies bewog die US-Arzneimittelbehörde FDA im November 2022 zur Zulassung von Teplizumab im Stadium 2. Während in den USA inzwischen schon weit über 100 Patienten zur Verzögerung des klinischen Typ-1-Diabetes im (Vor-)Stadium 2 behandelt wurden, ist noch keine Entscheidung über eine Zulassung in Europa gefallen. Das Studienergebnis, dass Teplizumab auch im Stadium 3, also unmittelbar nach der Entgleisung des Stoffwechsels, die Restproduktion von Insulin (C-Peptid) teilweise erhalten kann, unterstützt das Konzept, dass mit Teplizumab eine Modulation der zugrundeliegenden Autoimmunkrankheit möglich ist. Vergleicht man die Ergebnisse des Tzield-Einsatzes bei Manifestation mit den Ergebnissen im Frühstadium der Erkrankung, spricht aber vieles dafür, das Medikament möglichst früh im Krankheitsverlauf einzusetzen.
EDENT1FI – Erkennung von Typ-1-Diabetes im Frühstadium
Daher wird in dem neuen Projekt EDENT1FI die Durchführbarkeit einer Früherkennung von Typ-1-Diabetes im präklinischen Stadium bei 200 000 Kindern in ganz Europa untersucht werden. Dies umfasst die Bewertung des psychosozialen, medizinischen und wirtschaftlichen Einflusses einer solchen Früherkennung in verschiedenen europäischen Gesundheitssystemen und Bevölkerungen. In EDENT1FI – kurz für "European action for the Diagnosis of Early Non-clinical Type 1 diabetes For disease Interception"– haben sich 28 Partner aus 12 Ländern mit Vertretern aus Akademie, Industrie und Patientenorganisationen zusammengeschlossen. Ziel des fünfjährigen Projekts ist es, in Zukunft europaweit den Zugang zu krankheitsverzögernden oder präventiven Maßnahmen zu gewährleisten.
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