Nachdem Forschende verstanden hatten, wie Insulin im Körper freigesetzt wird und wirkt, konnten sie die modernen lang und kurz wirkenden Insulinanaloga entwickeln. Mit diesen modernen Molekülen, die Insulin nachahmen, kann ins Unterhautfettgewebe, also subkutan, gespritztes Insulin immer besser wie natürlich im Körper, also endogen, gebildetes Insulin wirken.
Auch wenn in den letzten Jahren entscheidende Fortschritte in der Insulintherapie erreicht werden konnten, bleiben dennoch viele Herausforderungen in der Insulintherapie offen. Die Zukunft liegt in der Entwicklung von Insulinen mit weiter der natürlichen Wirkkurve angepassten Substanzen, die auf die Glukosewerte im Körper reagieren und die sich wie endogenes Insulin verteilen und auch so wirken.
Regulation der Glukosewerte
Während verschiedene Hormone wie Glukagon, Stresshormone, Wachstumshormon oder Kortison im menschlichen Körper gebildet werden und den Blutzucker steigern, ist Insulin das einzige Hormon im menschlichen Körper, das die Glukosewerte senkt. Wird die Bildung oder Wirkung von Insulin beeinträchtigt, ist das zwangsläufig mit einem Anstieg der Glukosewerte und dem Entstehen eines Diabetes mellitus verknüpft.
Die wichtigste Rolle in der Regulation der Glukosekonzentration kommt den Langerhans-Inseln in der Bauchspeicheldrüse, dem Pankreas, zu. Die Langerhans-Inseln bestehen aus vier unterschiedlichen Zelltypen:
Als wichtigste Regulatoren der Glukosekonzentration sind die beiden hormonellen Gegenspieler Insulin und Glukagon anzusehen. Wie in der folgenden Abbildung 1 dargestellt, führt dabei ein Anstieg der Glukosekonzentration (Hyperglykämie) zu einer vermehrten Ausschüttung von Insulin aus den Beta-Zellen und einer verminderten Freisetzung von Glukagon aus den Alpha-Zellen. Umgekehrt führt eine niedrige Glukosekonzentration (Hypoglykämie) zu einer vermehrten Freisetzung von Glukagon aus den Alpha-Zellen und einer reduzierten Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen. Bei Menschen ohne Diabetes wird über diesen Kontrollmechanismus die Glukosekonzentration im Blut in einem Bereich von etwa 60 bis 160 mg/dl (3,3 – 8,9 mmol/l) sehr stabil gehalten.
Abb. 1: Schema des Glukosestoffwechsels.
Neben den glukosesenkenden Eigenschaften des Insulins haben Forschende zwischenzeitlich auch weitere Effekte des Insulins erkannt und in ihrer Bedeutung neu eingestuft. Auch wenn die Bedeutung des Insulins für eine normale, physiologische Regulation des Glukosestoffwechsels essenziell ist, werden ihm weitere Eigenschaften in der Regulation der Nahrungsaufnahme, des Fettstoffwechsels, der Stimulation von Wachstumsprozessen und Regulationen im Herz-Kreislauf-System zugeschrieben. Von Glukose unabhängige Wirkungen des Insulins konnten in unterschiedlichsten Geweben wie dem Gehirn, dem Herzen, den Nieren, den Knochen, dem Fettgewebe, der Haut und den Haarfollikeln gezeigt werden.
So wird Insulin in der Beta-Zelle gebildet und aus ihr freigesetzt
Auch wenn nach neueren Forschungsergebnissen Insulin auch in bestimmten Regionen des zentralen Nervensystems zu finden ist, stammt der wesentliche Anteil des im Körper vorkommenden Insulins aus den Beta-Zellen der Langerhans-Inseln in der Bauchspeicheldrüse. Insulin ist ein Eiweiß (Peptid), welches aus 51 Aminosäuren besteht, die in zwei Ketten angeordnet sind, einer A-Kette mit 21 Aminosäuren und einer B-Kette mit 30 Aminosäuren. Beide Ketten werden durch zwei Schwefelbrücken (Disulfidbrücken) verbunden. Bei Menschen liegt der Code für die Reihenfolge der Aminosäuren des Insulins auf dem Chromosom 11.
Bei der Synthese des Insulins sind einige Strukturen in den Zellen beteiligt. Zunächst wird eine Vorstufe des Insulins, das Präproinsulin, in den Ribosomen der Beta-Zelle gebildet. Nach Abspaltung von 23 Aminosäuren im endoplasmatischen Retikulum in der Zelle entsteht Proinsulin mit 86 Aminosäuren. Proinsulin wird im Anschluss in den Golgi-Apparat der Beta-Zellen transportiert und dort durch Enzyme in zwei Teile gespalten: das finale Insulin und ein weiteres, als C-Peptid (Connecting Peptide) bezeichnetes Eiweiß. Beide Peptide werden anschließend in die Blutbahn freigesetzt und erreichen mit dem Blutstrom dann die Zielzellen in den verschiedenen Geweben des Körpers.
Das Freisetzen von Insulin aus der Beta-Zelle erfolgt dabei in strenger Abhängigkeit von der Glukosekonzentration. Es kann in zwei Phasen unterteilt werden (siehe Abbildung 2): eine erste, nur wenige Minuten anhaltende Phase, die sofort nach einem Glukoseanstieg durch Freisetzung von in der Beta-Zelle bereitliegenden insulinhaltigen Betagranula aus der Beta-Zelle erfolgt.
Die zweite über Stunden andauernde Phase wird durch die Dauer der Glukoseerhöhung getriggert und wird im Wesentlichen von neu gebildetem Insulin gespeist. Bei Glukosekonzentrationen unter 90 mg/dl (5,0 mmol/l) wird kein Insulin mehr aus der Beta-Zelle in die Blutbahn freigesetzt.
Die Synthese und insbesondere die Freisetzung des Insulins aus der Beta-Zelle unterliegt, wie gesagt, primär der Glukosekonzentration. Steigt z. B. nach einer kohlenhydrathaltigen Mahlzeit die Glukosekonzentration in der Gewebeflüssigkeit, die die Beta-Zelle umgibt, an, wird vermehrt Insulin aus der Beta-Zelle freigesetzt. Darüber hinaus können verschiedene nervliche und hormonelle Einflüsse die Insulinfreisetzung aus der Beta-Zelle maßgeblich beeinflussen. So kann beispielsweise die Freisetzung bestimmter Hormone aus dem Darm nach einer Mahlzeit die aus den Beta-Zellen abgegebene Insulinmenge deutlich steigern. Diese Darmhormone, auch als Inkretine bezeichnet, spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Blutzuckeranstiege nach einer Mahlzeit.
So wirkt Insulin im Körper
Nach Freisetzung des Insulins aus der Beta-Zelle erreicht es zunächst mit dem Blutstrom über die Pfortader die Leber und hemmt dort die Freisetzung von Glukose aus der Leber in die Blutbahn. Dies ist insbesondere nach kohlenhydrathaltigen Mahlzeiten wichtig und verhindert übermäßige Glukoseanstiege nach dem Essen. Wenn das Insulin durch die Leber strömt, wird bereits ein Großteil des Insulins abgebaut, sodass die Insulinkonzentration in Geweben außerhalb des Körperstamms (in den peripheren Geweben) deutlich niedriger ist als in der Leber. Man spricht hier auch von einem hepato-peripheren Insulinquotienten.
Nachdem das Insulin die Leber verlassen hat, gelangt es in die Peripherie des Körpers, um dort die Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen zu ermöglichen. Während Leber-, Muskel- und Fettzellen Glukose nur mithilfe des Insulins aufnehmen können, sind andere Gewebe wie Gehirn, rote Blutkörperchen, Nervenzellen oder die Niere in der Lage, Glukose auch ohne die Hilfe von Insulin in die Zellen aufzunehmen.
Insulin wirkt über einen Insulinrezeptor
Insulin entfaltet seine biologische Aktivität über Rezeptoren an der Wand der Zelle, der Zellmembran. Nach Bindung des Insulins an den Rezeptor wird dieser aktiviert und es werden unterschiedliche Signalwege in der Zelle angestoßen. Über diese Signalwege werden in den Zellen die für diese Zellen spezifischen Effekte des Insulins ausgelöst. So führt die Aktivierung des Insulinrezeptors in den peripheren Muskel- und Fettzellen zur Aktivierung von Glukosetransportern in der Zellwand und damit zur Aufnahme der Glukosemoleküle in Muskel- und Fettzellen.
Nach der Aufnahme der Glukose in die Zielzellen wird diese entweder in Energie umgewandelt oder gespeichert als Glykogen. Dieser Speicher kann später zum Gewinnen von Energie genutzt werden. In der Zelle kann die Glukose auch in Fette umgewandelt werden. Diese Triglyzeride stehen ebenfalls als Reserve für ein späteres Gewinnen von Energie zur Verfügung.
Abb. 3: Effekte der Aktivierung des Insulinrezeptors in unterschiedlichen Zelltypen.
Wie in der Abbildung 3 dargestellt, kann die Aktivierung des Insulinrezeptors in anderen Zellen noch ganz andere Effekte haben. So führt die Aktivierung des Insulinrezeptors in Gefäßzellen (Endothelzellen) beispielsweise zu einer Erweiterung der Gefäße und damit einem Sinken des Blutdrucks. Andere durch Insulin ausgelöste Signalwege können Wachstumsprozesse aktivieren oder beispielsweise im Knochengewebe zur Aktivierung knochenbildender Zellen führen.
Zusammenfassung
Zusammenfassend handelt es sich beim Hormon Insulin um ein lebenswichtiges Hormon, welches eine zentrale und komplexe Rolle in der Regulation des Glukose-, Fett- und Energiehaushalts spielt. Die Bildung und Freisetzung des Hormons unterliegt primär der Glukosekonzentration außerhalb der Zellen, wird aber durch andere hormonelle und nervliche Signale maßgeblich beeinflusst. Störungen in der Bildung oder Wirkung von Insulin sind häufig mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus verknüpft.
Neben diesen Wirkungen kommt Insulin auch außerhalb von Stoffwechselprozessen eine Rolle in der Regulation zahlreicher Signalwege und Wachstumsprozesse zu. Das Erforschen der Rolle des Insulins in den verschiedensten biologischen Regulationsprozessen ist ganz entscheidend, um Folgen krankhafter Störungen der Insulinbildung, -freisetzung und -wirkung mit neuen effektiven Medikamenten entgegentreten zu können.
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