Was passiert im Gehirn?

Was verbirgt sich eigentlich hinter dem Fachbegriff „Hypoglykämie-assoziierte autonome Neuropathie“? Darum und um Unterzuckerungen allgemein geht es im Interview mit Professor Karl Otfried Schwab.

Professor Dr. Karl Otfried Schwab ist Oberarzt im Schwerpunktbereich Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Freiburg. Im Interview erklärt er, welchen Grund wiederholte schwere Unterzuckerungen haben können. In leicht gekürzter Form ist das Interview erschienen im Diabetes-Eltern-Journal( Ausgabe 2/2016), der Zeitschrift für Eltern von Kindern mit Diabetes und für alle, die Kinder mit Diabetes betreuen.

Diabetes-Eltern-Journal (DEJ): Herr Professor Schwab, was macht eigentlich das Gehirn, wenn eine Unterzuckerung eintritt? Es kann ja nicht wie andere Organe Zucker speichern und muss ständig versorgt werden.
Prof. Dr. Karl Otfried Schwab: Ein Unterzuckerung bedeutet zunächst einmal, dass der Körper von der Energie, also von dem, was ihn am Leben erhält, abgeschnitten ist. Was macht der Körper, um diesen Zustand wieder aufzuheben? Er schickt Hormone aus, die der Leber sagen: „Du musst bitte Energie/Zucker bereitstellen.”
Außerdem versucht der Körper, aus allen Ecken Zucker in Richtung Gehirn zu leiten. Diesen Vorgang nennt man auch Allokation, d. h., dass der Körper in die Lage versetzt wird, irgendwo im Körper Kohlenhydrate aufzutreiben und zum Gehirn zu schicken. Es kann also sein, dass irgendwo in anderen Organen Glykogen abgebaut oder Zucker neu gebildet wird, damit das Gehirn ausreichend versorgt ist.

DEJ: Und was unterscheidet eine leichte von einer schweren Unterzuckerung?
Prof. Schwab: Eine leichte Unterzuckerung kommt sehr häufig vor. Bei einer leichten Unterzuckerung isst das Kind etwas, und dann ist die Unterzuckerung wieder weg. Die schweren Unterzuckerungen kommen sehr selten vor.
Bei schweren Unterzuckerungen kann es vorkommen, dass der Betroffene bewusstlos wird und einer Fremdhilfe bedarf. Das Gehirn sagt damit: „Ich kann einfach nicht mehr, ich habe zu wenig Energie, ich schalte ab.“ Sinkt der Zuckerwert noch weiter, kann auch ein zerebraler Krampfanfall auftreten.

DEJ: Aber bei leichten Unterzuckerungen sollten sich Eltern gar nicht so viele Sorgen machen?
Prof. Schwab: Sie sollten sich überhaupt keine Sorgen machen. Das gibt es ganz häufig, und diese kurzen Unterzuckerungen gehören einfach dazu. Was wir verhindern müssen, sind langfristig unbemerkte Unterzuckerungen. Die treten, wenn überhaupt, über Nacht auf – oder wenn die Wahrnehmung von Unterzuckerungen beeinträchtigt ist.

DEJ: Wie kann es zu den unbemerkten Unterzuckerungen kommen?
Prof. Schwab: Schwab: Wir haben einmal eine Untersuchung gemacht, für die wir Kinder in eine leichte Unterzuckerung gebracht haben. Alle Teilnehmer – natürlich alles Freiwillige – waren relativ gut eingestellt.
Wir haben nach objektiven Symptomen für eine Unterzuckerung geschaut – also z. B. erhöhte Herzfrequenz, erhöhter Blutdruck – und nach subjektiven Symptomen, indem wir die Kinder nach ihrem Empfinden gefragt haben. Auch die Eltern haben wir befragt.

Ein ganz wesentliches Ergebnis war: Kamen die Kinder mit ihrem Blutzuckerwert unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l) oder auch mal bis zu 40 mg/dl (2,2 mmol/l), sollte es eigentlich eine Stresshormon-Antwort geben, also es sollte z. B. Adrenalin und Noradrenalin ausgeschüttet werden. Aber genau diese Ausschüttung und andere Symptome, die zeigen, dass der Körper Stress hat (z. B. Schwitzen, schneller Puls etc.), blieben bei etwa zwei Drittel der Kinder aus; die normalen Stress-Symptome fehlten schlichtweg, weil viele Unterzuckerungen vorkamen.

Das bedeutet: Als erste Zeichen für die Unterzuckerung zeigten sich neuro-glykopenische Symptome (s. Kasten). Neuro- steht hier für das Gehirn, -glyko ist Zucker und -penisch heißt immer, dass das Gehirn zu wenig Zucker gehabt hat und nicht mehr richtig funktioniert. Die Unterzuckerung wird also bei einem Blutzucker bis 40 nicht bemerkt, weil die Stressantwort infolge vieler Unterzuckerungen ausbleibt.

DEJ: Ist es gefährlich, wenn nicht als erstes Stresshormone ausgeschüttet werden?
Prof. Schwab: Da komme ich auf ein Krankheitsbild zu sprechen, das schon häufiger vorkommt und einer strikten Therapie bedarf, und zwar ist das die Hypoglykämie-assoziierte autonome Neuropathie. Dieser komplizierte Name bedeutet konkret: Das Kind hat ganz viele Unterzuckerungen, bemerkt sie aber nicht.

Und warum bemerkt das Kind diese Unterzuckerungen nicht, warum bleibt die Stressantwort aus? Das hängt auch wieder mit dem Gehirn zusammen. Bei so vielen Unterzuckerungen sagt das Gehirn: „Ich muss etwas tun, um mich zu schützen.“ Denn: Schwere Unterzuckerungen können das Gehirn schädigen. Also werden Glukose-Transporter aktiviert, die deutlich mehr Glukose in das Gehirn leiten – eben, um es zu schützen.

Dazu ein Beispiel: Wenn ein Kind einen 40er-Blutzucker hat, würde man ja sagen: Bei diesem Wert sollte das Kind etwas essen. Wenn aber gleichzeitig im Gehirn ein Wert von 60 mg/dl (3,3 mmol/l) herrscht, sagt das Gehirn: „Och, mir geht’s gut, ich könnte einen 1 000-Meter-Lauf machen.“ Die Unterzuckerung wird also nicht bemerkt, es kommt nicht zu einer hormonellen Gegenregulation – eben deswegen, weil der Körper unbedingt das Gehirn schützen möchte und deshalb mehr Glukose ins Gehirn gepumpt hat.

Die hormonelle Gegenregulation kommt verspätet: Wenn der Blutzuckerwert im Körper auf 30 (1,7 mmol/l) fällt, sind es im Gehirn etwa 50, und dann erst sagt das Gehirn: „Na ja, vielleicht könnte es doch eine Unterzuckerung geben. Könnte schon sein, dass da ein Problem auf mich zukommt.“ Es werden nun Stresshormone ausgeschüttet, aber keine große Menge.
Geht es dann auf 25 runter (im Gehirn: 45), wird die Unterzuckerung endgültig bemerkt, es werden Hormone ausgeschüttet und überall im Körper nach Zucker gesucht (Allokation). Jetzt erst also gibt es diese Stress-Antwort, die normalerweise unter einem Wert von 69 einsetzt; bei Werten zwischen 60 und 50 treten dann normalerweise die Stresssymptome auf. Geht es unter 50, können dann schon die neuro-glykopenischen Symptome auftreten.

Wenn die hormonelle Aktivierung erst so spät einsetzt, handeln die Patienten sich zwei Probleme ein: Nämlich nicht nur, dass die Hormone als Botenstoffe fehlen, die den Transport von Zucker zum Gehirn bewirken, sondern eben auch, dass Betroffene die Unterzuckerung schlichtweg nicht bemerken.

DEJ: Was kann man tun gegen diesen Teufelskreis, der durch die Hypoglykämie-assoziierte Neuropathie entsteht?
Prof. Schwab: Das Gute daran ist: Im Kindesalter ist das nicht unumkehrbar. Die Hypoglykämie-assoziierte autonome Neuropathie ist eine funktionelle Störung, die behoben werden kann. Das heißt: Wenn man bei einem Kind mit dieser Art der Neuropathie erreicht, dass es etwa 6 bis 8 Wochen keine einzige Hypoglykämie mehr hat, wird sich das Ganze wieder umdrehen. Die Glukosetransporter, die mehr Zucker ins Gehirn bringen, sind dann nicht mehr aktiviert, und es findet schon bei einem höheren Blutzuckerwert eine hormonelle Gegenregulation statt. Und das führt dazu, dass auch eine Unterzuckerung wieder früher bemerkt wird.

Warum ist es so schwierig, den Teufelskreis zu durchbrechen? Das ist so: Wenn der Körper keine hormonelle Gegenregulation mehr in Gang setzt, sinkt auch die Nachfrage an die Leber, Glukose zu produzieren, deutlich. Und was passiert, wenn die Nachfrage so niedrig ist? Dann sinkt auch der Insulinbedarf dramatisch ab.
Das heißt auch: Man kann eine Hypoglykämie-assoziierte autonome Neuropathie daran erkennen, dass eben der Insulinbedarf enorm absinkt, manchmal um 30 bis 50 Prozent. Und ständig treten diese Unterzuckerungen auf. Warum? Weil die Leute tendenziell zu viel Insulin geben. Und weil sie zu viel Insulin geben, gibt es wieder die nächste Hypoglykämie und diese wiederum begünstigt die nächste. Deshalb muss man da einen sehr rigorosen Strich machen, das Insulin deutlich reduzieren und auch vielleicht für eine Weile einen etwas höheren HbA1c-Wert in Kauf nehmen.

Das ist der eine Aspekt bei diesen häufigen Unterzuckerungen. Der zweite Teil ist, dass der Körper irgendwann sagt: So viele Unterzuckerungen, das ist nicht normal. Es kommt dann zu Desensibilisierungsprozessen, die ich auch selbst untersucht habe. Das bedeutet: Die Stressreaktionen, die durch das Stresshormon Adrenalin ausgelöst werden, werden heruntergefahren, indem der Körper viele der Adrenalin-Rezeptoren (Betarezeptoren) „downreguliert“, d.h. von der Zelloberfläche verschwinden lässt. Die Rezeptoren sind die Schlüssellöcher, an die das Adrenalin andockt. Sind diese Schlüssellöcher nicht mehr aktiv, werden die Signale, die durch das Adrenalin vermittelt werden sollen, nicht mehr in der nötigen Stärke weitergeleitet.

Wir haben das Blut von Kindern untersucht, die als erste Reaktion auf eine Unterzuckerung keine adrenergen Stressreaktionen zeigten, sondern stattdessen gleich neuroglykopenische Symptome. Bei diesen Patienten fanden wir weniger aktive Rezeptoren für das Adrenalin an der Zelloberfläche von Blutzellen. Außerdem konnten wir im Reagenzglas zeigen, dass auch bei Stimulation mit einem Adrenalin-ähnlichen Stoff weniger cAMP entsteht, das ist das Produkt, das innerhalb der Zelle durch das Adrenalin entsteht. Daraus haben wir geschlossen, dass bei diesen Patienten die sympathisch-adrenerge Signalweiterleitung „desensibilisiert“, also heruntergefahren worden ist.

DEJ: Den Verdacht auf diese funktionelle Störung sollte man also bei Kindern haben, die immer wieder Unterzuckerungen haben, die nicht zu den leichten zu rechnen sind, bei denen der Insulinbedarf gesunken ist und die die Unterzuckerungen nicht bemerken?
Prof. Schwab: Genau. Noch mal, das ist auch für die Eltern wichtig: Schwere Unterzuckerungen mit Bewusstlosigkeit und mit der Notwendigkeit, Fremdhilfe in Anspruch zu nehmen, kommen selten vor. Aber meist sind immer dieselben Leute davon betroffen, weil sie aus diesem schon beschriebenen Teufelskreis alleine nicht mehr herauskommen.
Betroffene brauchen einen guten Diabetologen, der die Zusammenhänge gut kennt und dafür sorgt, dass das Kind keine Unterzuckerungen mehr hat. Helfen kann dabei ein kontinuierliches Glukose-Messsystem (CGM-System), das FGM-System FreeStyle Libre oder auch einfach mehr Blutzuckertestungen. Gut ist auch eine Pumpe, die bei bestimmten Grenzwerten einen Alarm abgibt und sich, wenn nötig, abschaltet.

DEJ: Eltern haben oft Angst vor bleibenden Schäden durch schwere Unterzuckerungen. Auch Hirnschädigungen sind da ein Thema …
Prof. Schwab: Das hängt natürlich ab von der Dauer der Unterzuckerungen und auch davon, wie tief der Zucker gesunken ist.
Gerade nachts kann es vorkommen, dass schwerwiegende Unterzuckerungen nicht bemerkt werden, und wenn jemand dann sehr lange im Unterzucker ist, können auch mal Hirnzellen untergehen. In aller Regel aber können die Kinder in der nächtlichen Unterzuckerung selbst Zucker bilden und damit den Blutzuckerspiegel wieder anheben.

DEJ: Werden denn auch Folgekrankheiten an anderen Organen durch wiederkehrende schwere Unterzuckerungen gefördert?
Prof. Schwab: Das steht sicherlich nicht so im Vordergrund. Am empfindlichsten ist immer das Gehirn, das bekommt zuerst Probleme, weil es keinen Zucker speichern kann. Fast alle anderen Organe können, wenn sie einen Engpass haben, auf ihren eigenen Zuckervorrat zurückgreifen, dann ist das Problem behoben.

DEJ: Was lässt sich aus den DPV-Daten zu Unterzuckerungen herauslesen? (Durch die Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation (DPV) werden Daten von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes erfasst.)
Prof. Schwab: An den Zahlen der Jahre 1995 bis 2003 sieht man, dass in dieser Zeit Kinder und Jugendliche mit einem niedrigen (normnahen) HbA1c-Wert ein hohes Risiko hatten, schwere Unterzuckerungen zu bekommen und sogar ins Koma zu fallen. Für die Jahre 2004 bis 2012 war das nicht mehr nachweisbar. Analysiert hat man dafür die Daten von über 30 000 Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes zwischen 1995 und 2012.

DEJ:Hängt das auch mit den technischen Neuerungen zusammen?
Prof. Schwab: Ja, genau. Dieser Rückgang des Risikos erlaubt es auch, Kinder und Jugendliche normnah einzustellen. Früher hat man gesagt: Nur nicht zu normnah einstellen, das führt zu zu vielen Unterzuckerungen. Das kann man heutzutage nicht mehr sagen. Zudem ist weltweit durch die Einführung vieler technischer Innovationen die Anzahl von Unterzuckerungen allgemein zurückgegangen – auch das kann man aus den DPV-Daten schließen.

Das Interview führte Nicole Finkenauer-Ganz
Redaktion Diabetes-Eltern-Journal,
Kirchheim-Verlag, Kaiserstraße 41, 55116 Mainz,
Tel.: (0 61 31) 9 60 70 0, Fax: (0 61 31) 9 60 70 90,
E-Mail: redaktion@diabetes-online.de

Erschienen in: Diabetes-Eltern-Journal, 2016; 9 (2) Seite 16-18