Wenn Metformin nicht mehr hilft …

In der Behandlung des Typ-2-Diabetes spricht man aktuell von einem „Paradigmenwechsel“: Neue Studien zeigen, dass man völlig neu bewerten muss, in welchem Stadium welche Medikamente eingesetzt werden sollten.

Der Typ-2-Diabetes betrifft in Deutschland fast jeden 10. Erwachsenen. Oftmals ist der Verlauf folgendermaßen: Es kommt zunächst zu einer Insulinresistenz – meist ausgelöst durch zu wenig Bewegung und zu viel Kalorienzufuhr mit bauchbetontem Übergewichtig. Die Körperzellen sprechen auf das Insulin nicht mehr ausreichend an, sodass der Körper immer mehr Insulin benötigt, um die Zuckermoleküle aus dem Blut in die Zellen einzuschleusen und so den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren.

Häufig gleicht der Körper die Insulinresistenz aus, indem er vermehrt Insulin bildet. Allerdings ist bei vielen Menschen bereits in dieser Phase das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall deutlich erhöht.

Im weiteren Verlauf können die insulinproduzierenden Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse den zunehmenden Insulinbedarf nicht mehr abdecken: Zur Insulinresistenz kommt eine Insulin-Sekretionsstörung hinzu – es wird nicht mehr genügend Insulin ausgeschüttet, der Blutzuckerspiegel erhöht sich deutlich, ein Diabetes mellitus manifestiert sich.

Der hohe Blutzucker wie auch die Insulinresistenz schädigen die Gefäße. Außerdem tritt der Typ-2-Diabetes meist zusammen mit anderen Zivilisationskrankheiten auf wie hohem Blutdruck und Fettstoffwechselstörungen. Das erklärt sehr gut, dass neben den Diabetesfolgeerkrankungen an Nieren und Augen vor allem das Auftreten schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen sehr gefürchtet ist – hier sollte man unbedingt vorbeugen!

Herzensangelegenheit: nicht nur den Blutzucker im Auge behalten

Wichtiges Ziel der Behandlung des Typ-2-Dia­betes ist es daher, die erhöhten Blutzuckerspiegel zu senken – und auch die anderen Risikofaktoren konsequent anzugehen. So sollen bei Menschen mit Typ-2-Diabetes der Blutdruck und die Blutfette streng eingestellt werden, bei Bedarf medikamentös – sogar so streng wie bei Patienten, die schon einmal einen Herzinfarkt oder eine andere durch Arterienverkalkung bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankung hatten (Schlaganfall, Durchblutungsstörungen der Beine).

Lebensstiländerung und Metformin: die Grundpfeiler der Behandlung

Seit Langem wissen Experten wie auch Menschen mit Typ-2-Diabetes, dass man die Blutzuckerwerte sowie viele diabetesbedingte Probleme in den Griff bekommen könnte mit einem geänderten Lebenstil: mit körperlicher Aktivität, mit Verzicht auf Nikotin, mit einer gesunden Ernährung – und oft mit einer Gewichtsabnahme. Jedoch sind es genau diese Maßnahmen, die für die meisten Menschen sehr schwer umzusetzen sind.

Also kommt es irgendwann dazu, dass Medikamente genommen werden, um die Stoffwechseleinstellung zu verbessern. An erster Stelle steht hier der Wirkstoff Metformin. Er hat sich über Jahrzehnte bewährt in der Diabetestherapie. Metformin hemmt in der Leber die Neubildung von Zucker und senkt so den Blutzucker, dämpft das Hungergefühl und führt bei vielen zu einer leichten Gewichtsabnahme, ohne das Risiko für Unterzuckerungen zu erhöhen.

Wem es gelingt, den Lebensstil radikal zu ändern und erheblich Gewicht zu reduzieren, kann den Blutzucker oft auch ohne Medikamente senken. Wer das nicht schafft, benötigt Medikamente.

Wenn Metformin nicht mehr reicht

Viele Betroffene gelangen irgendwann an den Punkt, an dem Lebensstil und Metformin allein nicht mehr ausreichen: Sie benötigen zusätzliche Medikamente oder Insulin, um ihre Blutzuckerwerte in den Griff zu bekommen.

Neue Leitlinien haben konkrete Vorschläge gemacht, die in vielen Bereichen Altbekanntes in Frage stellen und die man durchaus als Paradigmenwechsel bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes bezeichnen kann. Sie wurden gemeinsam zwischen den amerikanischen und europäischen Diabetes-Fachgesellschaften erarbeitet und berücksichtigen aktuelle Studiendaten zu den neuen Diabetesmedikamenten.

Individuell: der Patient im Mittelpunkt

Die neuen Leitlinien legen großen Wert darauf, dass die Therapieziele individuell festgelegt und alle Behandlungsentscheidungen in enger Abstimmung mit dem Patienten gemeinsam erfolgen sollen. Der Patient, seine Besonderheiten und Begleiterkrankungen werden in den Mittelpunkt gestellt. Alle Patienten sollen intensiv hinsichtlich eines gesunden Lebensstils geschult werden.

Bei ausgeprägter Fettleibigkeit sollen zusätzlich Maßnahmen zur Gewichtsreduktion empfohlen werden bis hin zu speziellen Diätprogrammen und Magen-Darm-Verkleinerungsoperationen.

Neue Medikamnte: besonders gut bei Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen

Nach Versagen von Lebensstiländerung und Metformin soll nach der neuen Empfehlung zunächst erfasst werden, ob bei dem Patienten eine begleitende Herz-Kreislauf- oder Nierenerkrankung vorliegt. Denn für diese Patientengruppe konnte in großen Studien für bestimmte Substanzen nicht nur eine blutzuckersenkende Wirkung gezeigt werden, sondern auch eine deutliche Reduktion von Herz-Kreislauf-Komplikationen, ein Stabilisieren der Nierenfunktion und sogar ein Verringern der vorzeitigen Sterblichkeit.

Daher wird bei Vorliegen solcher Begleiterkrankungen zusätzlich zu Metformin bevorzugt empfohlen, SGLT-2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten einzusetzen: Dabei handelt es sich um neuere (und teurere) Medikamente mit dem Vorteil, neben einem Senken der Blutzuckerspiegel auch das Gewicht zu senken – ohne ein Risiko für Unterzuckerungen!

So führen die SGLT-2-Inhibitoren, die als Tabletten eingenommen werden, zu einer verstärkten Zuckerausscheidung über die Nieren. Die zu spritzenden GLP-1-Rezeptoragonisten hingegen stimulieren (als Nachahmer blutzuckersenkender Darmhormone) bei Bedarf die körpereigene Insulinfreisetzung und reduzieren das Hungergefühl.

Therapie heute: vor allem Unterzuckerung und Gewichtszunahme vermeiden

Liegt keine der genannten Begleiterkrankungen vor, muss nach den aktuellen Empfehlungen gemeinsam mit dem Patienten entschieden werden, ob besonderer Wert auf die Kontrolle des Körpergewichts oder das Vermeiden von Unterzuckerungen gelegt werden soll. In diesem Fall kommen zusätzlich zu den bereits erwähnten Medikamenten noch die sehr weit verbreiteten DPP-4-Inhibitoren in Frage – aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und in großen Studien gezeigten Sicherheit; man nimmt sie als Tabletten ein.

Sie verhindern den Abbau des Darmhormons GLP-1, das dann insulinfreisetzend wirken kann. Da dies aber nur bei Nahrungsaufnahme oder erhöhten Blutzuckerspiegeln geschieht, haben sie wie die anderen oben genannten Medikamente kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Unterzuckerungen und bewirken auch keine Gewichtszunahme, wie man das von Insulin oder den Sulfonylharnstoffen her kennt. Letztere zählen neben Metformin zu den ältesten Substanzen bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes.

Alte und günstige Therapie?

Sulfonylharnstoffe führen zu einer lang­anhaltenden Stimulation der Insulin­freisetzung und senken damit wirksam den Blutzucker. Hauptprobleme sind allerdings das damit verbundene Risiko von Unterzuckerungen und eine Gewichtszunahme, sodass die altbekannten und zunächst günstigen Substanzen ebenso wie eine frühe Insulintherapie vor allem dann empfohlen werden, wenn eine möglichst kostengünstige Therapie im Vordergrund steht.

Der Beginn einer Insulintherapie rückt nach hinten

Eine große Veränderung im Vergleich zur bisherigen Praxis ergibt sich bezüglich der Frage, wann mit einer Insulintherapie begonnen wird. So wird bei Nichterreichen der Therapieziele unter einer Therapie mit zwei Medikamenten durchaus eine medikamentöse Dreifachmedikation empfohlen.

Aber auch wenn zusätzlich zu den Tabletten eine Spritzentherapie notwendig wird, sollte diese zunächst mit GLP-1-Rezeptoragonisten begonnen werden. Hierdurch rückt nach der aktuellen internationalen wissenschaftlichen Meinung die Gabe von Insulin beim Typ-2-Diabetes deutlich hinter die Therapie mit Tabletten, was eine Abkehr von der traditionell in Deutschland sehr weit verbreiteten raschen Insulingabe bei Typ-2-Diabetes darstellt.

Insulin später – aber mit nach wie vor wichtiger Rolle

Dieser Strategiewandel ist in erster Linie auf die Verfügbarkeit der neuen blutzuckersenkenden Medikamente zurückzuführen, die in großen wissenschaftlichen Studien das Risiko für Herz-Kreislauf- oder Nieren-Komplikationen senken konnten, ohne das Auftreten zusätzlicher Pfunde und ohne die Gefahr von Unterzuckerungen. Ein für die Patienten angenehmer Nebeneffekt ist zudem, dass auch meist auf eine regelmäßige Blutzuckerselbstkontrolle verzichtet werden kann.

Insulin spielt aber auch in der modernen Therapie des Typ-2-Diabetes eine wichtige Rolle – gerade dann, wenn Begleiterkrankungen oder Nebenwirkungen den Einsatz anderer Medikamente einschränken, wenn der Diabetes schon sehr lange besteht oder der Stoffwechsel stark entgleist ist.

Wird eine Insulintherapie notwendig, sollte diese nach aktueller Expertenmeinung bevorzugt mit der Injektion eines modernen Langzeitinsulins begonnen werden. Erst wenn das nicht ausreicht, soll schrittweise eine Mahlzeiteninsulingabe ergänzt werden.

Das Fazit

Die 2018 publizierten Empfehlungen der internationalen Diabetes-Fachgesellschaften läuten einen Paradigmenwechsel bei der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 ein. Die Patienten und ihre Begleiterkrankungen werden noch mehr in den Mittelpunkt gestellt. Und die große Rolle der Lebensstilmaßnahmen und vor allem der Gewichtsreduktion wird verdeutlicht. Erstmals werden für die Therapie nach der Gabe von Metformin die aktuellen großen Studien der neuen Diabetesmedikamente berücksichtigt.

Es werden konkrete Empfehlungen gegeben zur Auswahl der Medikam­ente in Abhängigkeit von Begleiterkrankungen und gewünschten Zusatzeffekten wie Gewichtsabnahme oder Vermeiden von Unter­zuckerungen. Was die Spritzen-Therapien angeht, haben Mehrfachkombinationen mit Tabletten und die GLP-­1-­Rezeptoragonisten eine klare Präferenz vor Insulin erhalten.

Es bleibt spannend, abzuwarten, inwieweit die modernen internationalen Therapieempfehlungen im Spannungsfeld zwischen einer patientenzentrierten Therapie und den Zielvorgaben der Kostenträger nun in die nationalen Leitlinien und in die tägliche Praxis einziehen.

von Prof. Dr. Matthias M. Weber
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz
E-Mail: mmweber@uni-mainz.de

Erschienen in: Diabetes-Journal, 2019; 68 (9) Seite 20-24