100 Jahre nach der Entdeckung des Insulins bleibt es eine große Herausforderung für Forscher, eine bessere Insulintherapie, bessere Insuline zu entwickeln. Das sagt unser Autor Prof. Thomas Forst, der selbst sehr viel Studien­erfahrung hat. Hier sein beachtlicher Überblick und sein erwartungsvoller Ausblick!

Mit der Einführung des Insulins vor 100 Jahren durch Banting und Best wurde eine Therapie und somit ein Überleben für Menschen mit Typ-1-Diabetes möglich. Neben Typ-1-Diabetikern wurden über die letzten Jahrzehnte auch immer mehr Menschen mit Typ-2-Diabetes auf Insulin eingestellt. Die Insulintherapie ist heute für viele von ihnen unverzichtbar in der Diabetestherapie – auch wenn es weitere wertvolle Medikamente zur Behandlung gibt. Patienten mit Typ-1-Diabetes wenden fast ausnahmslos eine intensivierte Insulintherapie (Basis-Bolus-Therapie) oder eine Insulinpumpentherapie an.

Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes basiert die Insulintherapie primär meist auf einer Therapie mit Basalinsulin, kombiniert mit oralen Antidiabetika (Tabletten) oder GLP-1-Rezeptoragonisten, die gespritzt werden müssen. Erst im weiteren Verlauf und bei zunehmender Verschlechterung der Funktion der insulinproduzierenden Betazellen wird auch bei Menschen mit Typ-2-Diabetes die Therapie komplexer – es werden schnell wirksame Mahlzeiteninsuline eingesetzt.

Seit 1922 bis heute basiert die Insulintherapie weitgehend auf einer Injektion des Insulins ins Unterhautfettgewebe (subkutane Injektion):

Unter die Haut: subkutane Insulingaben

Das Insulin liegt dann dort in einer Art Depot vor, aus dem es mehr oder weniger langsam in die Blutbahn aufgenommen und anschließend mit dem Blutstrom zu den Zielzellen im gesamten Körper transportiert wird. Der zeitliche Verlauf der Insulinwirkung (Pharmakodynamik) wird dabei maßgeblich von der Aufnahmegeschwindigkeit des jeweiligen Insulins aus dem Unterhautfettgewebe in die Blutbahn bestimmt.

Die Insulinfreisetzung aus den Betazellen erfolgt bei Menschen ohne Diabetes direkt abhängig von der aktuellen Glukosekonzentration im Blut. Bei Menschen mit Diabetes funktioniert das nicht, sodass die Herausforderung in der subkutanen Insulintherapie darin besteht, die vom Körper in den nächsten Stunden benötigte Insulindosis vorausschauend abzuschätzen – und dann die entsprechende Dosis in das Unterhautfettgewebe zu spritzen.

Die Geschwindigkeit der Aufnahme des Insulins aus dem Unterhautfettgewebe unterliegt dabei einer Reihe variabler Faktoren: Beschaffenheit des Gewebes, Zahl der Gefäße im Gewebe, Hauttemperatur oder lokale Durchblutung, ebenso körperliche Aktivität, Geschwindigkeit der Glukoseaufnahme aus dem Darm und vieles mehr. Diese Faktoren machen die Insulintherapie oft herausfordernd.

Bei Menschen mit normalem Stoffwechsel wird ohne Nahrungsaufnahme konstant Insulin aus den Betazellen freigesetzt (siehe Abbildung 1): Dies wird als Basalrate bezeichnet. Kommt es nach einem Essen zur Glukoseaufnahme über den Darm, führt dies zu einem Glukoseanstieg im Blut – bei Gesunden wird nun mehr Insulin aus der Betazelle der Bauchspeicheldrüse freigesetzt (Mahlzeiteninsulin).

Hierbei erfolgt die Freisetzung des Insulins zu allen Zeiten immer orientiert am aktuellen Blutzuckerspiegel. Durch diese Regulation bleibt der Blutzucker unter normalen Bedingungen in engen Grenzen zwischen etwa 60 – 160 mg/dl bzw. 3,3 – 8,9 mmol/l reguliert.

Ziel einer Therapie mit Insulingaben ist, der natürlichen Freisetzungsdynamik des Insulins aus den Betazellen möglichst nahezukommen. Daher werden 1. Insuline mit einer möglichst langsamen Aufnahme aus dem Unterhautfettgebe zum Decken des Basalinsulinbedarfs benötigt und 2. Insuline mit möglichst schneller Aufnahme aus dem Unterhautfettgewebe zur Kontrolle des Blutzuckers nach einer Mahlzeit (Bolus- oder Mahlzeiteninsuline).

Das Zeitalter der modernen Therapie begann in den 1980er-Jahren mit Einführung der gentechnischen Herstellung von Insulinen. So konnten auch Insulinanaloga entwickelt werden. Heute unterscheiden wir Insulinanaloga mit langsamer Aufnahme aus dem Unterhautfettgewebe und Insulinanaloga mit schneller Aufnahme aus dem Unterhautfettgewebe – ein gewaltiger Schritt hin zu Insulinwirkprofilen, die eine deutlich verbesserte Glukoseeinstellung ermöglichen. Neben den Insulinanaloga gibt es weiterhin auch Humaninsuline.

Basal- bzw. Verzögerungsinsuline

NPH-Insuline (Protaphane, Insuman Basal, Huminsulin Basal, Berlinsulin H Basal)

Die NPH-Insuline haben im Vergleich zu Mahlzeiteninsulinen eine verlängerte Wirkdauer, weil sie verzögert aus dem Unterhautfettgewebe aufgenommen werden. Sie haben eine Halbwertszeit von ca. 5 – 10 Stunden und wirken am stärksten nach 5 – 7 Stunden. Wird NPH-Insulin am Abend gespritzt, kann diese Wirkspitze in der Nacht Unterzuckerungen verursachen. Wird abends und morgens gespritzt, kann die kurze Gesamtwirkdauer einen Insulinmangel am frühen Morgen und im Verlauf des Nachmittags bedingen.

NPH-Insuline liegen in einer Suspension vor und müssen deshalb vor ihrer Injektion durchmischt werden: Die Insulinampulle oder der Pen müssen also 20-mal vor der Injektion sorgfältig geschwenkt werden, um so massive Blutzuckerschwankungen zu verhindern.

In den letzten Jahren wurden Basalinsulinanaloga mit einer längeren Wirkdauer und einer deutlich verbesserten Wirkstabilität in die Therapie des Diabetes eingeführt. Ziel dabei war, Basalinsulin zu schaffen, mit dem man mit einer Injektion am Tag 24 Stunden lang gleichmäßig mit Insulin versorgt ist und es keine ausgeprägte Wirkspitze gibt.

Die Basalinsulinanaloga

Wesentliche Vorteile neuer Basalinsuline sind das flachere Wirkprofil und eine reduzierte Variabilität in der Insulinwirkung. Diese klaren Insulinanaloga müssen vor Injektion nicht durchmischt werden und die Insulintherapie wird damit wesentlich einfacher und stabiler. Im Vergleich zu NPH-Insulinen ist dadurch auch das Risiko für Unterzuckerungen geringer.

Insulin glargin U100 (Lantus, Abasaglar)

Als erstes lang wirkendes Insulinanalogon war Insulin glargin U100 über viele Jahre der Standard einer modernen Basalinsulin-Therapie: Erstmals hatte man ein Insulin mit einer Wirkung über 24 Stunden. Dieses erste Basalinsulinanalogon erlaubte eine bessere Dosisanpassung mit einer Reduktion des Hypoglykämie-Risikos im Vergleich zu den NPH-Insulinen, vor allem in der Nacht.

Insulin glargin U300 (Toujeo)

Insulin glargin gibt es heute auch in höherer Konzentration mit 300 Einheiten/ml als Insulin glargin U300: Die dreifach höhere Konzentration führt im Vergleich zu Insulin glargin U100 zu einem kleineren Injektionsvolumen und einem kleineren Insulindepot unter der Haut. Das Insulin wird deshalb langsamer in die Blutbahn aufgenommen, die Wirkung damit weiter verzögert. Studien zeigen auch: Das Risiko von Unterzuckerungen in der Nacht wird noch stärker reduziert, die Gewichtszunahme unter Insulin glargin U300 ist geringer, verglichen mit Insulin glargin U100.

Außerdem werden Patienten hinsichtlich des Injektionszeitpunkts flexibler: So führt eine Variation des Zeitpunkts um etwa 3 Stunden unter Insulin glargin U300 nicht zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung. Jedoch ist bei einer Therapie mit Insulin glargin U300 der Gesamtinsulinbedarf um 10 – 15 Prozent im Vergleich zu Insulin glargin U100 erhöht. Womöglich liegt dies am verlängerten Verbleib und Abbau des Insulins im Unterhautfettgewebe.

Insulin detemir (Levemir)

Das Basalinsulinanalogon Insulin detemir wird langsamer aus dem Unterhautfettgewebe aufgenommen und es bindet vermehrt an das Körpereiweiß Albumin: Beides führt zu einer verlängerten Wirkung und einer reduzierten Wirkvariabilität. Bei vielen Patienten ist die Injektion zweimalig täglich erforderlich, um den Basalinsulinbedarf optimal abzudecken. Mit Insulin detemir konnte eine dem NPH-Insulin vergleichbare Wirkung bei geringerer Gewichtszunahme gezeigt werden.

Insulin degludec (Tresiba)

Insulinmoleküle verbinden sich grundsätzlich zu Sechserpacks (Hexamere). Insulin degludec bildet nach Injektion ins Unterhautfettgewebe Gruppen von Hexameren, die sich langsam voneinander lösen, sodass stark verzögert einzelne Insulinmoleküle freigesetzt und in die Blutbahn aufgenommen werden. Außerdem bindet Insulin degludec im subkutanen Gewebe und in der Blutbahn auch an das Eiweiß Albumin.

Klinische Studien mit Insulin degludec zeigten eine Reduktion des Nüchternblutzuckerwerts und/oder nächtlicher und schwerer Hypoglykämien (verglichen mit Insulin glargin U100). Auch bei Insulin degludec war durch die verlängerte Wirkdauer mehr Flexibilität in der Injektionszeit möglich.

Schnell wirksame Bolus- bzw. Mahlzeiteninsuline

Mahlzeiteninsuline sollen nach der Injektion ins Unterhautfettgewebe rasch in die Blutbahn aufgenommen werden, um Glukoseanstiegen nach einer Mahlzeit entgegenzuwirken. Bei den schnell wirkenden Insulinanaloga wurde durch eine geringfügige Änderung der Struktur des Insulins ein schnellerer Zerfall der Insulinhexamere im Unterhautfettgewebe bewirkt, sodass es schneller in die Blutbahn gelangen kann. Dadurch wird der Zuckeranstieg nach einer Mahlzeit abgeflacht. Durch den schnelleren Wirkbeginn endet seine Wirkung auch schneller – das Hypoglykämie-Risiko zwischen den Mahlzeiten und in der Nacht wird geringer.

Drei dieser schnell wirkenden Insulinanaloga (Insulin lispro, Insulin aspart, Insulin glulisin) stehen derzeit zur Therapie zur Verfügung. Ihre Wirkung tritt innerhalb von 10 – 20 Minuten ein (bei Humaninsulin 30 – 60 Minuten). Die Wirkdauer ist verkürzt auf 2 – 5 Stunden (Humaninsulin 5 – 8 Stunden). Die maximale Wirkung entfalten schnell wirkende Insulinanaloga nach ca. 1 – 1,5 Stunden (Humaninsulin ca. 1,5 – 3 Stunden).

Studien mit schnell wirkenden Insulinanaloga zeigten vor allem einen geringeren Anstieg der Glukosewerte nach einer Mahlzeit und eine Reduktion des Unterzuckerungsrisikos zwischen den Mahlzeiten, verglichen mit Humaninsulin.

Dennoch bleibt das Ziel einer optimalen Glukosekontrolle nach dem Essen auch mit diesen schnell wirksamen Insulinanaloga für viele Patienten unerreicht. Die Weiterentwicklung neuer Mahlzeiteninsuline zielte also darauf ab, eine noch schnellere Aufnahme aus dem Unterhautfettgewebe zu erreichen. Nun wurden der Insulinlösung Hilfsstoffe zugesetzt, die eine beschleunigte Aufnahme des Insulins aus dem Unterhautfettgewebe ermöglichen:

So wurden Insulin aspart Vitamin B3 und L-Arginin zugesetzt (Handelsname: Fiasp). Durch Vitamin B3 zerfallen die Insulinkomplexe im Unterhautfettgewebe noch schneller und werden beschleunigt in die Blutbahn aufgenommen. Hierdurch werden ein doppelt so schnelles Anfluten im Blut sowie eine 50 Prozent höhere Insulinwirkung innerhalb der ersten 30 Minuten nach Injektion erreicht (im Vergleich zu Insulin aspart ohne diese Zusätze; Handelsname: NovoRapid). Der Zusatz von L-Arginin dient dabei dem Schutz des Insulins vor einem zu schnellen Zerfall und der Zerstörung des Insulins in der Ampulle.

Dem schnell wirkenden Insulinanalogon Insulin lispro wurden Zitrat zur besseren Aufnahme des Insulins über die Gefäßwand und Treprostinil für eine stärkere lokale Durchblutung am Injektionsort zugesetzt (Handelsname: Lyumjev). Dieses Insulinpräparat zeigt einen um ca. 12 Minuten schnelleren Wirkeintritt und eine mehr als 3-fach stärkere Insulinwirkung in den ersten 30 Minuten nach Injektion. Mit Lyumjev erreichen wir eine deutlich verbesserte Blutzuckerkontrolle nach einer Mahlzeit und eine Halbierung der Unterzuckerungen in der Zeit mehr als 4 Stunden nach der Mahlzeit im Vergleich zum „klassischen“ Insulin lispro (Handelsname: Humalog).

Insulinentwicklungen: der Ausblick

Ziel der Entwicklung weiterer Insuline ist es, die Insulintherapie immer näher an das Wirkprofil der natürlichen Insulinfreisetzung aus den Betazellen heranzubringen. Ein großes Problem der heutigen Insulintherapie liegt darin, dass Insulin unabhängig von den Glukosewerten im Körper wirkt und damit ein Risiko für Über- und Unterzuckerungen verbunden ist.

Dagegen setzen bei Gesunden die Betazellen Insulin streng abhängig von der Glukosekonzentration frei. Hierdurch gelingt es normalerweise, die Glukosekonzentration in einem Bereich von etwa 60 – 160 mg/dl (3,3 – 8,9 mmol/l) zu halten. Ziel neuer Entwicklungen ist, eine glukoseabhängige Insulinwirkung nachzuahmen, um eine Blutzuckerkontrolle ohne Über- oder Unterzuckerungen zu ermöglichen.

„Smart-Insuline“ werden in das Unterhautfettgewebe appliziert – und lediglich bei steigenden Glukosewerten in die Blutbahn abgegeben. Bei niedrigen Glukosewerten erfolgt keine Freisetzung des Insulins ins Blut! Hierbei wird Insulin an einen Träger (z. B. Lektin) gebunden, der das Insulin im Unterhautfettgewebe festhält. Steigt nun die Glukosekonzentration, wird das Insulin aus seiner Bindung an Lektin verdrängt.

Es kann dann aus dem Unterhautfettgewebe in die Blutbahn aufgenommen werden und den Blutzucker wieder senken (siehe Abbildung 3). Wird ein normaler Blutzucker erreicht, werden keine weiteren Insulinmoleküle freigegeben, es besteht kein Risiko für eine Unterzuckerung.

Immer weiter ans Ziel einer künstlichen Betazelle heranführen werden uns Insulinpumpen mit optimierten Algorithmen zur Insulindosisanpassung in Verbindung mit weiterentwickelten Glukosesensoren. Neue Basalinsuline könnten eine 1-mal wöchentliche Basalinsulingabe ermöglichen. Womöglich wird man Injektionen ins Unterhautfettgewebe vermeiden können durch andere Zuführungswege des Insulins oder chemische Moleküle mit Insulinwirkung (als Tabletten).

Auch 100 Jahre nach dem Beginn der Insulintherapie bleibt die Entwicklung verbesserter Formen der Insulintherapie eine große Herausforderung der forschenden Insulinentwickler.

von Prof. Dr. Thomas Forst

Prof. Dr. Thomas Forst ist Facharzt für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie. Er ist tätig als Chief Medical Officer bei Clinical Research Services (CRS) und ist 1. Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft „Diabetes & Herz“ der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG).

Erschienen in: Diabetes-Journal, 2021; 70 (7) Seite 16-20