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Insulin ist nicht gleich Insulin: Neben kurz- und langwirkenden Insulinen gibt es ein langwirksames Insulin mit noch weiter verlängerter Wirkdauer, und ein ultraschnelles Insulin steht kurz vor der Markteinführung. Erforscht werden derzeit auch SMART-Insuline und die Verpackung von Insulin in Tablette oder Spray. Bleiben Sie mit Professor Thomas Forst auf dem Laufenden!
Insuline sind für viele Menschen mit Diabetes unverzichtbar. Ziel einer modernen Insulintherapie ist es, Insulin so von außen zuzuführen, dass es möglichst dem natürlichen Freisetzungsprofil des Insulins aus der Bauchspeicheldrüse entspricht. Seit den Anfängen der Insulintherapie und bis zum heutigen Tag wird das körpereigene Insulin ersetzt, indem Insulin in das Unterhautfettgewebe (subkutanes Fettgewebe) injiziert wird.
Nach der Injektion liegen die einzelnen Insulinmoleküle zunächst in Form von Insulinkomplexen (Hexameren) vor. In diesen Hexameren sind jeweils sechs Insulinmoleküle aneinandergekoppelt. Sehr langsam zerfallen diese sechsteiligen Komplexe in einzelne Insulinmoleküle, die anschließend in die Blutbahn aufgenommen werden (Abb. 1).
Die Hexamerbildung und der langsame Zerfall der Hexamere ist der wesentliche, zeitbestimmende Schritt bei der Aufnahme eines Insulins aus dem Unterhautfettgewebe ins Blut. Dieser auch als Resorption bezeichnete Vorgang bestimmt das Wirkprofil des Insulins.
Anhand der verschiedenen Wirkprofile können die derzeit verfügbaren Insuline im Wesentlichen in zwei Gruppen eingeteilt werden: in langwirkende Basalinsuline und schnellwirkende Mahlzeiteninsuline. Trotz der verbesserten Eigenschaften moderner Insulin-Analoga ist es bis jetzt nur annäherungsweise möglich, die natürliche Insulinfreisetzung durch die Bauchspeicheldrüse mit der Insulinzufuhr von außen nachzuahmen. Neue Insulinentwicklungen sollen dazu beitragen, das Wirkprofil der Insuline weiter an eine natürliche Insulinfreisetzung anzugleichen.
Bei langwirkenden Basalinsulinen wurden verschiedene Veränderungen am Insulinmolekül vorgenommen, um die Aufnahme aus dem Unterhautfettgewebe ins Blut möglichst zu verzögern und so eine lange und gleichförmige Wirkung des Insulins zu erreichen (Abb. 2 oben). Verschiedene neue Basalinsulin-Formulierungen wie Lantus, Abasaglar, Toujeo oder Tresiba haben die Basalinsulintherapie entscheidend verbessert.
Durch den Einsatz dieser länger wirkenden Basalinsuline mit einer geringeren Wirkvariabilität von Tag zu Tag zeigte sich in vielen klinischen Untersuchungen eine Reduktion des Unterzuckerungsrisikos, insbesondere in der Nacht.
Bei den kurzwirkenden Mahlzeiteninsulinen soll hingegen eine möglichst rasche Aufnahme des Insulins aus dem Unterhautfettgewebe dafür sorgen, den Insulinbedarf nach einer Mahlzeit schnell und ausreichend abzudecken (Abb. 2 unten). Die Einführung schnellwirkender Insulin-Analoga wie Humalog, NovoRapid oder Apidra führte zu einer Verbesserung der Blutzuckerkontrolle nach einer Mahlzeit.
Trotz dieser verbesserten Wirkprofile moderner Insuline wird weiterhin an neuen Insulinformulierungen geforscht, mit denen eine weitere Optimierung der Insulintherapie für Typ-1- und Typ-2-Diabetiker erreicht werden soll.
Um die Werte nach einer Mahlzeit weiter zu verbessern, werden in naher Zukunft neue, noch schneller wirksame Insuline zur Verfügung stehen. Durch eine Modifikation in der Formulierung des schnellwirkenden Insulin-Analogons Insulin aspart (NovoRapid) werden die Insulinkomplexe (Hexamere) weiter destabilisiert, und so gelangt das Insulin noch schneller aus dem Unterhautfettgewebe ins Blut. In verschiedenen Studien konnte ein schnelleres Anfluten dieses Insulins im Blut und eine damit verbesserte Blutzuckerkontrolle nach der Mahlzeit belegt werden.
Dieses neue, schnellwirkende Insulin wurde bereits Anfang 2017 in Europa zugelassen und wird voraussichtlich zum 1. April 2017 unter dem Namen Fiasp in den deutschen Markt eingeführt. Andere pharmazeutische Unternehmen sind ebenfalls mit der Entwicklung neuer, noch schneller wirkender Insuline beschäftigt.
Insbesondere für Diabetiker mit starken Blutzuckeranstiegen nach einer Mahlzeit (postprandial) oder mit einer Insulinpumpentherapie versprechen diese schneller wirkenden Insuline eine weitere Optimierung der Blutzuckerkontrolle und eine Verringerung des Risikos für Unterzuckerungen.
Nachdem Insulin glargin (Lantus, Abasaglar) für viele Jahre das am längsten wirksame Insulinpräparat war, sind in den vergangenen Jahren neue langwirkende Basalinsuline mit einer noch weiter verlängerten Wirkdauer eingeführt worden. Durch eine dreifach höhere Konzentration der Insulinmoleküle im Insulin glargin U 300 (Toujeo) wird im Vergleich zu Insulin glargin U 100 (Lantus, Abasaglar) eine Drittelung des Injektionsvolumens erreicht (Abb. 3). Dadurch verringert sich auch die Oberfläche, über die das Insulin aufgenommen wird (Resorptionsoberfläche), und das Insulin geht dadurch verlangsamt aus dem subkutanen Gewebe ins Blut.
In verschiedenen Studien konnte eine Reduktion nächtlicher Hypoglykämien und eine geringere Gewichtszunahme unter der Therapie mit Toujeo im Vergleich zu Lantus bei Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes gezeigt werden. Ein weiterer Vorteil von Toujeo ist, dass die Wirkung von Tag zu Tag nur in geringem Maß variiert und deshalb eine höhere Dosierungssicherheit verspricht.
Ein weiteres neues Basalinsulin (Insulin degludec, Tresiba) wurde 2013 in Europa zur Therapie des Typ-1- und Typ-2-Diabetes zugelassen. Durch eine geringfügige Veränderung des Insulinmoleküls und eine Ankopplung an eine Fettsäure wird Insulin degludec sehr langsam aus dem subkutanen Gewebe in die Blutbahn aufgenommen, danach an das Bluteiweiß Albumin gebunden und langsam an die Zielzellen im Gewebe (Leber, Muskeln, Fett) abgegeben. Daraus ergibt sich die lange und gleichmäßige Wirkung dieses Verzögerungsinsulins.
In vielen Studien zeigt sich mit diesem Insulin eine Reduktion von Hypoglykämien insbesondere in der Nacht. Auch verspricht die in den Studien gezeigte geringere Variabilität der Aufnahme des Insulins aus dem subkutanen Gewebe eine bessere Dosierungssicherheit. Leider ist dieses neue Basalinsulin in Deutschland nicht mehr erstattungsfähig und wurde daraufhin vom deutschen Markt genommen.
Derzeit werden verschiedene Technologien entwickelt, die eine glukoseabhängige Aufnahme des Insulins aus dem subkutanen Gewebe erlauben sollen. Dafür wird das Insulin an spezielle Trägermoleküle gekoppelt. Nach Injektion in das Unterhautfettgewebe werden die Insulinmoleküle bei steigenden Glukosekonzentrationen aus der Kopplung mit den Trägermolekülen freigesetzt und anschließend in die Blutbahn aufgenommen (Abb. 4).
Die Insulinaufnahme erfolgt somit nur bei erhöhten Blutzuckerwerten, und das Risiko für Unterzuckerungen ist mit diesen Insulinen als minimal einzuschätzen. Diese Technologien befinden sich noch in frühen experimentellen Phasen, wobei erste tierexperimentelle Studien vielversprechende Ergebnisse ergeben haben. Studien mit Menschen mit Diabetes mellitus werden derzeit vorbereitet.
Seit vielen Jahren werden alternative Wege der Insulinzufuhr (Insulinapplikation) erforscht. In den USA ist eine Insulinformulierung zugelassen und im Handel, die über die Lunge inhaliert wird (Afrezza). Verschiedene Forschergruppen arbeiten außerdem derzeit an Insulinen, die in Form einer Tablette oder als Spray über die Mundschleimhaut aufgenommen werden können. Auch wenn hierbei zahlreiche Hürden zu überwinden sind, liegen doch erste Ergebnisse aus Studien vor, die diese Form der Insulinzufuhr möglich erscheinen lassen.
Für die nächsten Jahre werden zahlreiche Neuentwicklungen in der Insulintherapie erwartet und lassen darauf hoffen, dass sich die Blutzuckereinstellung durch die Angleichung an die körpereigene Insulinausschüttung und an körpereigene Verteilungsmuster weiter optimieren lässt. Inwieweit die zu erwartenden Vorteile neuer Insulintherapien in Deutschland gewürdigt werden, werden die Bewertungsverfahren zur Kostenerstattung durch die Krankenkassen zeigen.
Ob und wann diese neuen Technologien in Deutschland verfügbar sein werden, hängt also nicht nur von der medizinischen Entwicklung, sondern weit mehr von gesundheitspolitischen Entscheidungen ab.
von Prof. Dr. Thomas Forst
Profil Institut für Stoffwechselforschung,Rheinstraße 4C, 55116 Mainz
E-Mail: thomas.forst@profil.com
Erschienen in: Diabetes-Journal, 2017; 66 (4) Seite 24-27
5 Minuten
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