Forschungsprojekt untersucht Dipeptide bei Diabetes: Bieten Eiweißbausteine Schutz vor Gefäß- und Nierenschäden?

Körpereigene Eiweißbausteine könnten dabei helfen, Gefäß- und Nierenschäden infolge von Diabetes zu begrenzen. Forschende aus Heidelberg und Mannheim untersuchen dazu sogenannte Dipeptide. Einige dieser Moleküle können schädliche Stoffwechselprodukte abfangen. Das Forschungsprojekt soll klären, welche Dipeptide besonders wirksam sind und ob sie sich künftig für die Behandlung oder Vorbeugung von Gefäß- und Nierenerkrankungen nutzen lassen.

Bei Diabetes mellitus können reaktionsfreudige Stoffwechselprodukte im Körper vermehrt auftreten. In größeren Mengen greifen sie Blutgefäße, Nerven und die feinen Strukturen der Nieren an. Auch bei anderen Erkrankungen und unter bestimmten Ernährungsbedingungen können solche Stoffe entstehen. Ein Beispiel sind Zuckerabbauprodukte, die sich an körpereigene Eiweiße binden. Dieser Vorgang wird als Verzuckerung bezeichnet. Die Eiweiße können dadurch ihre normale Funktion verlieren. Auf diese Weise können langfristig Gewebe und Organe geschädigt werden.

Im Mittelpunkt des Projekts „Therapeutisches Potential von Dipeptiden bei diabetischer Vaskulopathie und Nephropathie (PoDiVaN)“ stehen körpereigene Schutzmechanismen. Dipeptide bestehen aus jeweils zwei Aminosäuren. Aminosäuren sind die Grundbausteine von Eiweißen. Die Forschenden der Medizinischen Fakultäten Heidelberg und Mannheim sowie des Centre for Organismal Studies (COS) der Universität Heidelberg wollen untersuchen, wie Dipeptide schädlichen Stoffwechselprodukten entgegenwirken, welche der zahlreichen Dipeptide besonders gut schützen und ob sich daraus neue Therapieansätze entwickeln lassen.

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert das auf drei Jahre angelegte Verbundprojekt mit rund 600.000 Euro.

Hinweise auf den Verlauf einer diabetischen Nierenerkrankung

Erste Untersuchungen der beteiligten Arbeitsgruppen zeigten, dass sich die Konzentration bestimmter Dipeptide bei diabetischen Folge-Erkrankungen verändert. Einige dieser Moleküle könnten Hinweise darauf geben, wie sich eine diabetische Nierenschädigung weiterentwickelt. Zudem zeigte sich, dass bestimmte Dipeptide in pharmakologischen Dosen vor der schädlichen Wirkung reaktionsfreudiger Stoffwechselprodukte schützen können.

„Wir haben nachgewiesen, dass sich die Konzentrationen bestimmter Dipeptide bei diabetischen Erkrankungen verändern und dass einige von ihnen Hinweise auf den weiteren Verlauf einer diabetischen Nierenschädigung geben könnten. Vor allem aber können bestimmte Dipeptide in pharmakologischen Dosen vor der schädlichen Wirkung reaktiver Stoffwechselprodukte schützen“, sagt Professorin Dr. Verena Peters. Sie leitet das Projekt gemeinsam mit Professor Dr. Claus Schmitt am Zentrum für Kinder und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Heidelberg. Die Förderung ermögliche es, an diese Vorarbeiten anzuknüpfen, so Peters.

Warum Folgeerkrankungen unterschiedlich verlaufen

Diabetes, chronische Nieren- und Gefäßerkrankungen gehören wegen ihrer großen und weiter zunehmenden Häufigkeit zu den Volkskrankheiten. Obwohl sie unterschiedliche Krankheitsbilder sind, spielen bei ihrer Entstehung teilweise ähnliche molekulare Prozesse eine Rolle. Dazu gehören reaktive Stoffwechselprodukte, die bei dauerhaft erhöhtem Blutzucker oder einer ungünstigen Ernährung vermehrt entstehen können.

Warum diabetische Folgeerkrankungen bei den Betroffenen unterschiedlich schnell und schwer verlaufen, ist bislang nicht vollständig geklärt. „Diabetische Folgeerkrankungen verlaufen bei den Betroffenen jeweils sehr unterschiedlich, die Gründe dafür sind noch wenig verstanden“, erklärt Professor Schmitt.

Bei Mäusen mit diabetischer Nierenerkrankung identifizierte das Forschungsteam Dipeptid-Muster, die mit einer schnelleren Verschlechterung des Gesundheitszustands verbunden waren. Nun soll untersucht werden, wie dieser Zusammenhang zustande kommt und ob sich die schützende Wirkung einzelner Dipeptide therapeutisch nutzen lässt.

Einige Dipeptide verhindern möglicherweise, dass Zuckerabbauprodukte an Eiweiße binden. Dadurch könnten sie empfindliche Strukturen wie Blutgefäße, Nerven und Nieren vor langfristigen Schäden bewahren.

Untersuchungen an Zellen, Mäusen und Zebrafischen

Das PoDiVaN-Projekt verbindet Grundlagenforschung mit klinischer Forschung. Die Wirkung der Dipeptide wird in Zellkulturen sowie in Modellorganismen untersucht. Dazu gehören Mäuse und Zebrafische. Zusätzlich analysieren die Forschenden gut charakterisierte Proben von Menschen mit Diabetes aus dem Patientenregister der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie, Stoffwechselkrankheiten und Klinische Chemie des UKHD. Ärztliche Direktorin der Klinik ist Professorin Dr. Julia Szendrödi.

Unter der Leitung von Dr. Gernot Poschet, Geschäftsführer der Metabolomics Core Technology Plattform (MCTP) als Teil der CellNetworks Core Technology Platform (CCTP), kommt eine moderne massenspektrometrische Analyse zum Einsatz. Mit diesem Verfahren können mehrere Hundert verschiedene Dipeptide aus den Proben gleichzeitig erfasst werden.

Auf diese Weise wollen die Forschenden Dipeptid-Muster erkennen, die mit einem Schutz oder mit dem Fortschreiten von Nieren- und Gefäßerkrankungen verbunden sind. Anschließend soll die biologische Funktion der schützenden Dipeptide an menschlichen Nieren- und Gefäßzellen genauer untersucht werden.

Neue Therapie-Optionen als langfristiges Ziel

Darauf aufbauend sind experimentelle Therapiestrategien geplant. Diese sollen in Interventionsstudien mit diabetischen Mäusen und an Zebrafischen überprüft werden. Die Untersuchungen an Zebrafischen finden im Labor von Professor Dr. Jens Kroll in der Abteilung Vaskuläre Biologie und Tumorangiogenese der Medizinischen Fakultät Mannheim statt.

Langfristig könnten daraus krankheitsübergreifende Therapien entstehen, die Schäden durch reaktive Stoffwechselprodukte abschwächen oder aufhalten. Bis dahin müssen die biologischen Wirkungen der Dipeptide jedoch noch genauer verstanden und ihre mögliche therapeutische Anwendung in weiteren Studien geprüft werden.

„Dipeptide wurden bislang kaum beachtet – dabei könnten sie eine wichtige Rolle dabei spielen, schädliche Stoffwechselprozesse zu bremsen und natürliche Schutzmechanismen zu stärken“, sagt Professor Schmitt. Er ist kommissarischer Ärztlicher Direktor der Klinik für Allgemeinpädiatrie, pädiatrische Nephrologie, Gastroenterologie, Rheumatologie und Organtransplantation des UKHD.

von Gregor Hess

Gregor Hess ist Medizin-Redakteur und Chef vom Dienst der Website des Diabetes-Ankers. Er ist darüber hinaus verantwortlicher Redakteur für das Portal diabetologie-online.de und arbeite zudem mit an der diabetes zeitung, dem Diabetes-Anker-Magazin sowie weiteren digitalen MedTriX-Projekten.

mit Materialien des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD)