Zulassung von Teplizumab: Wendepunkt für die Behandlung von Typ-1-Diabetes?

Im November 2022 gab die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung des Medikaments Teplizumab (Markenname: Tzield) als erste und einzige Behandlung zur Verzögerung des Ausbruch eines klinischen Typ-1-Diabetes bekannt. Ob und wann es zu einer Zulassung in Europa kommt, ist noch unklar.

Nach Meinung vieler Experten stellt die Zulassung von Teplizumab den Beginn einer neuen Ära der Diabetesbehandlung dar. Denn damit wird eine Behandlung in den klinischen Alltag eingeführt, die bereits vor Auftreten der typischen Symptome bei den Betroffenen ab dem Alter von 8 Jahren die Notwendigkeit einer Insulinbehandlung im Mittel um 2 bis 3 Jahre verzögern kann. Ob es zu einer Zulassung in Europa kommt und wann, ist noch unklar.

Typ 1 Diabetes verläuft in 3 Stadien

Menschen bei denen im Blut multiplen Diabetes-Antikörper nachweisbar sind, entwickeln immer einen insulinbedürftigen Diabetes, wenn man ausreichend lange nachverfolgt. Deshalb hat sich bereits jetzt eine Stadieneinteilung des Typ 1 Diabetes etabliert. Im Stadium 1 werden 2 oder mehr diabetesbezogene Autoantikörper nachgewiesen. Aber es treten keine Symptome auf und der Blutzucker bleibt normal.

Auch im Stadium 2 haben die Betroffenen noch keine Symptome. Diese Personen haben 2 oder mehr diabetesbedingte Autoantikörper, aber der Verlust von Betazellen trägt zu ersten Bluzuckerschwankungen bei. Bislang ist nur in diesem Stadium Teplizumab in den U.S.A. zugelassen. Im Stadium 3 haben die Betroffenen in der Regel typische Symptome des Typ-1-Diabetes. Darunter häufiges Wasserlassen, übermäßigen Durst, Gewichtsverlust und Müdigkeit. In dieser Situation ist es bereits zu einem erheblichen Verlust an Betazellen gekommen. Und in der Regel wird dann die Diagnose Diabetes gestellt.

Eine Zulassung von Teplizumab zu diesem Zeitpunkt der klinischen Manifestation wird angestrebt, aber die Studienergebnisse liegen noch nicht vor. Die Wissenschaftler hoffen jedoch, dass die jetzt erfolgte Zulassung die Tür auch für andere das Immunsystem beeinflussende Medikamente öffnet, die gegenwärtig in Studien untersucht werden und langfristig in Kombination mit Zellersatztherapien sogar zur Prävention der Krankheit führen könnten.

Was ist Teplizumab?

Tzield wird von Provention Bio, einem kleinen biopharmazeutischen Unternehmen in New Jersey, in den U.S.A., hergestellt. TZIELD wird durch intravenöse Infusion (über mindestens 30 Minuten) einmal täglich über 14 Tage verabreicht. Es bindet an CD3, eine Zelloberflächenstruktur der für die Immunantwort wichtigen T-Lymphozyten. Dies bewirkt eine Deaktivierung der die eigenen Betazellen der Bauchspeicheldrüse angreifenden („autoreaktiven“) T-Lymphozyten.

Die US-Zulassung von Tzield gilt für Personen ab 8 Jahren im 2. Stadium. Dies bedeutet, dass zwei oder mehr diabetesbezogene Autoantikörper und erhöhte Blutzuckerwerte vorliegen, aber keine Symptome). Das Medikament zielt darauf ab, das Fortschreiten des Diabetes zum Stadium 3, in dem Insulin notwendig wird, zu verzögern.

Wie wurde Teplizumab entdeckt?

Teplizumab hat eine drei Jahrzehnte währende Entwicklungsgeschichte mit Höhen und Tiefen hinter sich. Obwohl viele Forscher an der Entwicklung von Tzield mitgewirkt haben, waren drei Forscher von Anfang an dabei: Jeffrey Bluestone, ein amerikanischer Wissenschaftler, der heute Chef einer eigenen Biotech-Firma (Sonoma BioTherapeutics) ist, Kevan Herold, Professor an der Yale Universität, U.S.A., und Lucienne Chatenoud, Professorin am Hôpital Necker-Enfants Malades in Paris, Frankreich.

In den 1980er Jahren untersuchte Bluestone die Rolle von CD3 bei Immunprozessen. Er entwickelte Teplizumab mit der Firma Tolerance Therapeutics, Inc. und der University of California. Anfang der 1990er Jahre schloss er sich mit Herold zusammen, um zu untersuchen, ob Teplizumab die T-Zell-Angriffe auf die Betazellen abschwächen könnte. Ihre Studien an Mäusen erbrachten vielversprechende Ergebnisse. Diese wurden durch Chatenouds Studien verstärkt, die zeigten, dass der Wirkstoff Diabetes bei neu diagnostizierten Mäusen rückgängig machte.

Im Jahr 2002 berichtete Herold, dass ein Antikörper gegen CD3 nach einem Jahr die Insulinproduktion bei neun von zwölf Personen mit Typ-1-Diabetes aufrechterhalten oder verbessert hatte. Angesichts der steigenden Erwartungen wurde Teplizumab von MacroGenics, einem kleinen biopharmazeutischen Unternehmen, erworben und 2007 an Eli Lilly lizenziert. Denn das Pharmaunternehmen verfügte über die Ressourcen zur Durchführung einer groß angelegten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Teplizumab.

Zulassung am 17. November 2022

Im Jahr 2010 gab Eli Lilly jedoch bekannt, dass Teplizumab seinen primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht hatte. Daraufhin beendete das Unternehmen zwei weitere Studien mit demselben Arzneimittel aussetzte und die Beteiligung von Eli Lilly. Doch die Forschung ging weiter. In der Zwischenzeit führte Herold eine klinische Studie für das Medikament bei Risikopersonen durch. Im Jahr 2018 erwarb Provention Bio dann Teplizumab von MacroGenics und kündigte an, dass es die von Herold geleitete Zulassungsstudie mit Teplizumab finanzieren würde. 2019 wurden die Ergebnisse der 76 Teilnehmer vorgestellt.

Teplizumab erhielt außerdem von der FDA den Status eines Therapiedurchbruchs für die Prävention oder Verzögerung des insulinpflichtigen Typ 1 Diabetes bei Risikopersonen und von der EMA den PRIority MEdicines (PRIME)-Status für die gleiche Indikation. Es dauerte noch drei weitere Jahre, bis die FDA ihre Entscheidung traf. Denn die Behörde benötigte mehr Daten und weitere Klarstellungen. Die Zulassung erfolgte schließlich am 17. November 2022. Obwohl es noch viele ungeklärte Fragen zu Teplizumab gibt, hat der Kampf gegen Typ 1 Diabetes mit der FDA-Zulassung einer 14tägigen Behandlung zur Verzögerung des Ausbruchs bei Kindern und Erwachsenen eine historische Wende genommen.

Die Zulassungsstudie

Die FDA-Zulassung basierte auf einer Studie an 76 Personen (55 Kinder und 21 Erwachsene), die an Typ-1-Diabetes im Stadium 2 litten und einen betroffenen Verwandten hatten. Die Ergebnisse wurden 2019 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Sie ergaben, dass nach einer einmaligen 14tägigen Behandlung mit Teplizumab die mediane(mittlere) Zeit bis zur Diagnose 48 Monate betrug, verglichen mit 24 Monaten in der Placebo-Gruppe.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren wurde ein insulinpflichtiger Typ-1-Diabetes bei 43 % der Personen der Teplizumab-Gruppe und bei 72 % der Placebo-Gruppe diagnostiziert. Aus den erweiterten Nachbeobachtungsdaten dieser Studie, die im März 2021 in der Zeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht wurden, geht hervor, dass die mediane Zeit zur klinischen Diagnose in der Teplizumab-Gruppe 60 Monate und in der Placebo-Gruppe 27 Monate betrug. Skeptiker könnten anmerken, dass die Verzögerung des Ausbruchs des klinischen Diabetes um zwei Jahre ein bescheidener Fortschritt ist.

Doch die Verzögerung um 2 Jahre stellt die mittlere Verzögerung dar; bei einigen Studienteilnehmern betrug die Verzögerung bis zu 10 Jahre. Wenn man die gegenwärtigen rasanten Fortschritte in der Diabetestechnologie sieht, erscheint selbst eine Verzögerung um 1 Jahr von großem Nutzen. Außerdem geht man davon aus, dass man im Rahmen einer Frühbehandlung die Entstehung einer Ketoazidose verhindern kann und der Erhalt der Restfunktion sich auch für die Langzeitprognose günstig auswirken könnte.

Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%), die während der Behandlung und bis 28 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments in der Studie auftraten, waren vorübergehend niedrige Lymphozytenzahlen (73% Tzield, 6% Placebo), Hautausschlag (Tzield 36%, Placebo 0%), niedrige Leukozytenzahlen (Tzield 21%, Placebo 0%) und Kopfschmerzen (Tzield 11%, Placebo 6%).

Alle Nebenwirkungen hängen wahrscheinlich direkt mit dem Wirkmechanismus von Tzield zusammen und sind reversibel, das heißt sie verschwinden wieder. Der vorübergehende Abfall der Lymphozyten hatte nicht zu einer Zunahme von Infektionen mit Krankheitserregern geführt.

Wie geht es weiter?

Wie bei den meisten neuen Produkten im Bereich Diabetes ist der Preis zunächst hoch, wird aber im Wesentlichen von den Verhandlungen mit den Kostenträgern und der Anzahl der behandelten Menschen abhängen. Im Moment geht man davon aus, dass die 14-tägige Infusionstherapie umgerechnet fast 190 000 Euro kosten wird. Im Oktober 2022 unterzeichnete Provention Bio eine Vermarktungsvereinbarung mit Sanofi USA für den Verkauf von Tzield.

Das Unternehmen gab an, dass ungefähr 30 000 Menschen mit Stadium 2 als Verwandte von Menschen mit Typ 1 Diabetes in den U.S.A. von der Behandlung profitieren könnten. Da aber in 9 von 10 Familien niemand anderes Typ 1 Diabetes hat, muss man davon ausgehen, dass es eine viel größere Gruppe von Menschen mit nicht diagnostiziertem Typ-1-Diabetes im Stadium 2 gibt. Deshalb erfordert es Früherkennungsprogramme, um die Kinder, die die Behandlung benötigen, rechtzeitig zu entdecken.

In Großbritannien wird zum Beispiel jedes vierte Kind mit Diabetes Typ 1 erst diagnostiziert, wenn es mit einer Ketoazidose in eine Klinik eingeliefert wird. Das ist eindeutig zu spät. In Deutschland ist bislang nur in Bayern, Niedersachsen und Sachsen ein Diabetes-Typ-1 -Screeningprogramm etabliert. Dabei handelt es sich um einen Antikörper-Test im Rahmen der regulären Vorsorge-Untersuchungen bei Kindern.

Bislang wird das aus Forschungsmitteln finanziert. Mit der Möglichkeit einer zugelassenen Behandlung auch in Europa muss jetzt dringend diskutiert werden, ob dieses Screening in Zukunft von den Krankenkassen übernommen und allen Kindern angeboten werden sollte.

von Prof. Dr. med. Thomas Danne

Prof. Dr. med. Thomas Danne ist Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin und Diabetologe. Er war Chefarzt der Klinik für Pädiatrische Diabetologie am Kinderkrankenhaus Auf der Bult (Hannover) und ist seit April 2024 Chief Medical Officer International bei Breakthrough T1D. Er hat über 300 wissenschaftliche Publikationen veröffentlicht.

Erschienen in: Diabetes-Eltern-Journal, 2023; 11 (1) Seite 6-7