Mögliche neue Therapie-Ansätze: Forschende decken auf, wie die innere Uhr einzelner Organe anders tickt

Forschende haben einen Mechanismus entschlüsselt, mit dem verschiedene Organe denselben zirkadianen Taktgeber – auch als innere Uhr bezeichnet – nutzen, um ihre jeweils eigenen Aufgaben im Tagesverlauf zu steuern. Dies könnte neue Therapie-Ansätze für Diabetes und Herzerkrankungen hervorbringen.

Nahezu jede Zelle im Körper folgt einem inneren Tagesrhythmus. Diese sogenannten zirkadianen oder inneren Uhren regeln physiologische Abläufe, Verhaltensmuster und die Anpassung an wiederkehrende Umweltreize wie Licht und Dunkelheit. Bei Säugetieren wird dieses System vor allem von den Proteinen CLOCK und BMAL1 gesteuert. Als Transkriptionsfaktoren aktivieren bestimmte Gene rhythmisch und erzeugen so wiederkehrende Muster in der Genaktivität und Proteinfunktion. Damit legen sie fest, wann welche Prozesse in einer Zelle oder einem Organ ablaufen.

Ein Taktgeber, viele Aufgaben

Die Proteine CLOCK und BMAL1 kommen im gesamten Körper vor. Offen war bislang, wie ein und derselbe molekulare Mechanismus derart unterschiedliche biologische Vorgänge in unterschiedlichen Organen steuern kann. Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Chronobiologin Prof. Dr. Maria Robles und ihres Doktoranden Fatih Aygenli, beide von der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), ist dieser Frage nun nachgegangen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology veröffentlicht.

Leberzellen erfüllen im Tagesverlauf andere Aufgaben als Nierenzellen, und auch Lungenzellen folgen einem eigenen Programm. Wie das Team herausfand, entsteht diese organspezifische Steuerung dadurch, dass CLOCK und BMAL1 an der DNA mit weiteren Proteinen zusammenwirken. Welche dieser Partnerproteine in welcher Menge vorhanden und aktiv sind, unterscheidet sich je nach Gewebe und je nach Tageszeit.

Über 1.500 Proteine im Blick

Um diese Vielschichtigkeit zu erfassen, kombinierten die Forschenden eine Methode zur Isolierung von DNA-gebundenen Proteinen mit quantitativer Proteomik. Letzteres ist eine Methode zur Bestimmung der Menge und relative Änderung von Proteinen in Zellen, Geweben oder Körperflüssigkeiten. So entstand ein detailliertes Abbild aller Proteine, die in einem Gewebe gemeinsam mit BMAL1 und CLOCK an der Erbsubstanz aktiv sind.

„Mit diesem Ansatz konnten wir in den Leber-, Nieren- und Lungengeweben von Mäusen mehr als 1.500 Proteine direkt identifizieren, die über verschiedene Organe und Tageszeiten hinweg mit dem Mechanismus der zirkadianen Uhr assoziiert sind“, sagt Prof. Robles, Professorin am Institut für Medizinische Psychologie und am Biomedizinischen Centrum (BMC) der LMU.

Bekannte Faktoren mit neuer Rolle

Unter den zahlreichen kartierten Wechselwirkungen stießen die Forschenden auf drei Transkriptionsfaktoren, die bislang nicht mit der zirkadianen Steuerung in Verbindung gebracht wurden. Die Proteine PROX1, HNF1B und HOXA5 sind eigentlich für die Entwicklung von Gewebe und die Aufrechterhaltung der Zellidentität bekannt.

Prof. Robles erklärt: „Wir konnten experimentell nachweisen, dass PROX1, HNF1B und HOXA5, Schlüsseltranskriptionsfaktoren, die an der Gewebeentwicklung und der Aufrechterhaltung der Zellidentität beteiligt sind, die zirkadiane Funktion gewebespezifisch modulieren. Auf diese Weise teilen sie dem inneren Mechanismus der zirkadianen Uhr die spezifischen Funktionen mit, die zu verschiedenen Tageszeiten in Leber, Niere und Lunge reguliert werden müssen.“

Die drei Faktoren spielen demnach nicht nur bei der Embryonalentwicklung und der Gewebebildung eine Rolle. Sie helfen zudem offenbar auch dabei, die zirkadiane Uhr im Tagesverlauf an die jeweiligen Anforderungen eines Organs anzupassen. „Unsere Ergebnisse zeigen somit, dass solche organspezifischen Faktoren dem zirkadianen Uhrwerk Gewebe- und Zellidentität verleihen“, ergänzt Fatih Aygenli. Dadurch prägen sie die gewebespezifische Gen-Expression und Physiologie im Laufe des Tages.

Neue Methode für die Molekularbiologie

Die kombinierte Analysemethode, die das Münchner Team dafür weiterentwickelt hat, lässt sich nach eigenen Angaben auch auf andere Fragestellungen übertragen. Sie eigne sich, um Proteinkomplexe zu untersuchen, die direkt an das Chromatin lebender Gewebe gebunden sind. Das ist jene Struktur, in der die DNA verpackt vorliegt. Die Forschenden gehen davon aus, dass sich der Ansatz breit in der Molekularbiologie einsetzen lässt, um genregulatorische Mechanismen im lebenden Organismus zu untersuchen.

Mögliche Bedeutung für Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Über den methodischen Fortschritt hinaus liefert die Studie Hinweise auf einen grundlegenden Mechanismus, mit dem die zirkadiane Uhr die Identität einer Zelle und ihres Organs erkennt. Damit wird die passenden physiologischen Funktionen zeitlich gesteuert. Das könnte laut Prof. Robles erklären, warum eine gestörte innere Uhr unterschiedliche Gewebe verschieden stark beeinträchtigt und zu Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf-, Immun- und anderen Erkrankungen beitragen kann.

Langfristig hoffen die Forschenden, dass die Erkenntnisse zu zeitlich präziseren, organbezogenen Therapie-Ansätzen beitragen können, etwa bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes. Beide Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit einer gestörten oder desynchronisierten inneren Uhr. Diese entsteht, wenn der Alltag der eigenen Körperuhr entgegenläuft. Dieses Missverhältnis sei zu einem „weit verbreiteten Merkmal unseres modernen Lebensstils“ geworden,, so Prof. Robles.

von Redaktion Diabetes-Anker

Das Redaktionsteam des Diabetes-Ankers besteht aus erfahrenen Journalistinnen und Journalisten – teils mit medizinischem und naturwissenschaftlichem Hintergrund sowie selbst von Diabetes betroffen – die seit vielen Jahren zum Thema Diabetes publizieren.

mit Materialien der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU)