Coaching | CGM verstehen: Systeme für die kontinuierliche Glukosemessung – ein methodisch-technischer Überblick

Methodisch-technischer Überblick von Dr. Andreas Thomas: In diesem Beitrag aus der Coaching-Reihe „Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) verstehen“ geht es um die die einzelnen Messmethoden unterschiedlicher CGM-Systeme.

Im letzten Beitrag dieser Coaching-Reihe habe ich versprochen, die verschiedenen CGM-Systeme zu charakterisieren, die sich aktuell in der Hand der Patienten befinden. Dabei soll es sich nur um einen kurzen Überblick über die Messmethodik handeln. Die technische Ausführung, auch der Umgang mit diesen Medizinprodukten, wurden bereits in anderen Beiträgen der Blood Sugar Lounge durch unsere Experten dargestellt, z.B. durch Claudia Sahm.

Verschiedene Messverfahren

Zunächst unterscheiden sich die möglichen Messverfahren der kontinuierlichen Glukosemessung nicht von den Verfahren der diskontinuierlichen Messung, wie wir sie von der Selbstmessung der Blutglukose (SMBG) her kennen oder wie sie teilweise bei der „unblutigen Messung” in einigen Beiträgen meinerseits auf dieser Website beschrieben wurden. Prinzipiell ist es möglich,

• physikalische Verfahren, also die Wechselwirkung von Glukose mit zugeführter Energie (Strahlung, Wärme, elektromagnetische Felder u.a.), für die Messung zu nutzen oder
• chemische Verfahren anzuwenden, bei denen die Glukosekonzentration über die bei einer chemischen Reaktion entstandenen Reaktionsprodukte gemessen wird.

Bei den bisher den Patienten zur Verfügung gestellten Systemen kamen folgende zur Anwendung:

1. Elektrochemische Nadelsensoren, wie sie vielen Patienten bekannt sind: aktuell Dexcom G5 und G6 des Unternehmens Dexcom, Enlite 2, Guardian 3 und Guardian 4 des Unternehmens Medtronic, FreeStyle Libre, FreeStyle Libre 2 und FreeStyle Libre 3 des Unternehmens Abbott, GlucoDay Men CGM von Menarini und TouchCare Nano CGM von Medtrum.
2. Ein elektrochemisches Pflaster (aufgeklebt auf der Hautoberfläche), auf welches Glukose gelangt, indem die Flüssigkeit unter der Haut und die darin gelöste Glukose mithilfe eines kleinen Ionenstroms herausgezogen wird (Ionophorese). Angewendet wurde das Verfahren bei der ab 2004 verfügbaren GlucoWatch Biographer des Unternehmens Cygnus. Diese setzte sich nicht durch. Allerdings gibt es mehrere Entwicklungen, welche das Verfahren reaktivieren, z.B. das System SugarBEAT des Unternehmens Nemaura Medical [1].
3. Fluoreszenzmessung bei dem Eversense-Sensor des Unternehmens Senseonics (Vertrieb in Deutschland aktuell über das Unternehmen Ascensia), welcher in das Unterhautfettgewebe implantiert wird und dort bis zu 180 Tage die Glukose misst.

Elektrochemisches Messverfahren

Das elektrochemische Messverfahren ist Standard und findet auch Anwendung bei der Blutzuckerselbstkontrolle. Alle CGM-Nadelsensoren messen die Glukose auf diese Weise wie ein miniaturisierter Teststreifen, der unter der Haut sitzt. Die chemische Reaktion ist einfach: Auf der Sensornadel befindet sich das Enzym Glukoseoxidase (GOD). Mit dessen Hilfe wird die Glukose umgewandelt in Glukonolakton (C₆O₁₀H₆) und Wasserstoffperoxid (H₂O₂).

Letzteres wird in einer nachgeschalteten zweiten Reaktion elektrochemisch an einer Elektrode mit einer Spannung von ca. 600 Millivolt zersetzt, wodurch pro Glukosemolekül ein Molekül Wasser und zwei Elektronen entstehen (neben dem Glukonolakton aus der ersten Reaktion). Die Elektronen fließen zur Elektrode. Da jedes Elektron eine Elementarladung trägt, entsteht dadurch ein sehr kleiner elektrischer Strom.

Üblicherweise liegt dieser im Bereich weniger Nanoampere (1 nA bedeutet, dass ca. 30 Milliarden Glukosemoleküle pro Sekunde reagiert haben). Der Strom repräsentiert also die umgewandelte Glukosemenge in dem Bereich, in welchem der Glukosesensor sitzt (beim CGM in der Flüssigkeit unter der Haut; bei nicht zu tief gehenden Hautschürfungen bemerkt man diese an der Wunde).

Notwendigerweise muss der Glukosesensor noch kalibriert werden. Es ist also messtechnisch zu definieren, welcher Glukosestrom welche Glukosemenge repräsentiert. Das hängt u.a. von der an die Elektrode angelegte Spannung, von der Enzymaktivität usw. ab. Ursprünglich wurden die Sensoren alle mit einer Blutglukosemessung kalibriert. Mittlerweile sind die meisten Sensoren werkskalibriert, so dass die Kalibration nicht zwingend notwendig und bei den FreeStyle-Libre-Sensoren auch gar nicht möglich ist.

Die recht einfache elektrochemische Reaktion findet auf den meisten Glukosesensorelektroden statt. Im Laufe der Jahre haben zahlreiche Verbesserungen die Sensoren optimiert. Dazu zählen z.B. verschiedene Membranen, so dass andere Bestandteile unter der Haut (Fettmoleküle, Proteine, Medikamente usw.) keinen Einfluss auf das Messsignal nehmen. Grundsätzlich hat sich auch die Herstellungstechnologie verbessert.

Eine elegante Möglichkeit stellt die bei den Sensoren von Abbott angewendete Technologie dar (Wired Enzyme Technology). Dort wird ein Mediator genutzt (Osmium), um bei der zweiten Reaktion (Zersetzung von H₂O₂) mit niedrigerer Spannung an der Elektrode arbeiten zu können (nur 40 mV), wodurch wenige Interaktionen mit anderen Komponenten des Körpers auftreten. Das sorgt für eine gute Stabilität des Sensorsignals.

GlucoWatch arbeitet mit elektrochemischen Reaktionen

Die bei den Systemen unter Punkt 2 aufgeführte GlucoWatch hat die Glukose ebenfalls mithilfe der elektrochemischen Reaktion gemessen. Allerdings befand sich die Sensorelektrode in einem Hautpflaster, einem Pad. Der Unterschied zu den Nadelsensoren besteht in der Art, wie die Glukosemoleküle zu der Elektrode gelangen, nämlich über Ionophorese. Ursprünglich war dieses System das erste Gerät, auf welchem die gemessenen Glukosewerte zeitnah angezeigt wurden (Real-Time-CGM, 2002).

Die zu diesem Zeitpunkt verfügbaren Nadelsensorgeräte CGMS (ab 1999) des Unternehmens Medtronic lieferten die Daten dagegen erst nach Ablegen des Sensors nach 3 Tagen („verblindete Messung“). Leider wies die GlucoWatch einige Nebenwirkungen auf, wie unangenehme Strommarkierungen an den Hautstellen, wo die Elektroden auflagen. Auch die kurze Anwendungsdauer von 13 Stunden behinderte deren Akzeptanz. Nichtdestotrotz befinden sich derzeit sechs Sensorprojekte in der Entwicklung, welche die Ionophorese als Prinzip nutzen [1].

Glukosesensor Eversense

Ein anderes Prinzip stellt der Glukosesensor Eversense des Unternehmens Senseonics dar. Dieser ist zylinderförmig, hat etwa die Größe eines halben Streichholzes und wird unter örtlicher Betäubung in das Unterhautfettgewebe implantiert. Das Messprinzip beruht auf der Fluoreszenz, d.h. nach Anregung eines Stoffes geben dessen Atome/Moleküle nach kurzer Zeit die Anregungsenergie in Form von elektromagnetischen Wellen im Bereich des Lichts wieder ab. Die Intensität des Fluoreszenzsignals gibt Auskunft über die Konzentration der atomaren Bestandteile.

Die äußere Hülle des Glukosesensors besteht aus einem Polymerstoff, in welchen Boronat eingebracht ist. An das Boronat bindet sich Glukose in Abhängigkeit von der Glukosekonzent3ration. Nimmt diese ab, so löst sich die Bindung wieder auf. In dem Zylinder befindet sich eine Leuchtdiode (LED), welche ultraviolettes Licht abgibt. Trifft das Licht auf das Boronat, so fluoresziert dieses blau-violett.

Die Intensität der Fluoreszenzstrahlung hängt von der Konzentration der gebundenen Glukose ab und wird mit einer ebenfalls in dem Zylinder befindlichen Fotodiode gemessen. Das Signal wird schließlich aus dem Gewebe auf den auf die Haut aufgeklebten Transmitter übertragen und von diesem per Bluetooth an ein Smartphone (Abb. 3) gesendet. Der Sensor kann bis zu 180 Tage unter der Haut liegen. Danach muss er explantiert und ggf. durch einen neuen Glukosesensor ersetzt werden.

Weitere Methoden

Es gibt eine Reihe weiterer Methoden zur elektrochemischen Glukosemessung, z.B. die Anwendung des Enzyms Glukosedehydrogenase, wodurch die Messung unabhängig vom Sauerstoff ist. Ein Großteil der Blutglukosemessstreifen nutzt dieses Enzym. Bei CGM-Systemen fand das bisher keine Anwendung.

Bezüglich technischer Details sei auf diverse Websites verwiesen, z.B. [6]. Im nächsten Beitrag werde ich auf verschiedene Anwendungsformen des CGM eingehen.

Literatur

von Dr. Andreas Thomas

Dr. Andreas Thomas ist Physiker und renommierter Experte für Diabetes-Technologie. Er war früher tätig an der TU Dresden und anschließend beim Unternehmen Medtronic und ist heute selbstständiger Freiberufler und Berater sowie im Beirat der DDG-Arbeitsgemeinschaft „Diabetes und Technologie“.