Das Ziel: den Tod der Betazellen verhindern

Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunkrankheit, bei der Körperabwehrzellen die insulinproduzierenden Betazellen zerstören. Gibt es eine Möglichkeit, die Betazellen zu schützen? Daran forschen US-amerikanische Wissenschaftler. Professor Danne erklärt, was dahintersteckt.

Bekanntlich ist Typ-1-Diabetes eine Autoimmunkrankheit, bei der Körperabwehrzellen die insulinproduzierenden Betazellen zerstören. Im Februarheft der wissenschaftlichen Zeitschrift „CellMetabolism“ haben Forscher des Pacific Northwest National Laboratory in den USA berichtet, dass sie den Wachstums-/Differenzierungsfaktor 15 (GDF15) als Schutzfaktor für die Betazelle identifiziert haben.

Im Experiment konnte eine Zugabe von GDF15 den über entzündungsvermittelnde Botenstoffe (sogenannte Zytokine) drohenden Zelltod von menschlichen Inselzellen blockieren. GDF15 reduzierte auch die Autoimmunreaktion und verminderte den Ausbruch von Diabetes bei Mäusen um mehr als die Hälfte. Die Wissenschaftler folgern daraus, dass GDF15 ein potenzielles Ziel für die Entwicklung einer Therapie für Typ-1-Diabetes ist.

Wie sterben die Zellen?

Es gibt zwei Möglichkeiten, wie eine Zelle sterben kann: Nekrose und Apoptose. Nekrose tritt auf, wenn eine Zelle durch eine äußere Kraft, z.B. Gift, eine Körperverletzung, eine Infektion oder die Unterbrechung der Blutversorgung (wie sie bei einem Herzinfarkt oder Schlaganfall auftreten kann), zerstört wird. Wenn Zellen durch Nekrose absterben, ist das eine ziemlich chaotische Angelegenheit. Der Tod verursacht eine Entzündung, die zu weiteren Veränderungen oder Verletzungen im ganzen Körper führen kann.

Die Betazelle stirbt durch Apoptose

Der Zelltod der Betazelle bei Typ-1-Diabetes ist jedoch eine Apoptose – die Zelle begeht Selbstmord. Die Apoptose wird manchmal auch als programmierter Zelltod bezeichnet, und tatsächlich folgt der Prozess einer kontrollierten, vorhersehbaren Routine.

Wenn eine Zelle zum Selbstmord gezwungen wird, bauen spezifische Eiweiße die für das Überleben notwendigen Zellbestandteile ab und regen die Produktion von Enzymen an, die als DNasen bezeichnet werden und die DNA im Zellkern zerstören. Die Zelle schrumpft und sendet Notsignale aus, die von sogenannten Makrophagen beantwortet werden. Die Makrophagen säubern die geschrumpften Zellen und hinterlassen keine Spuren, so dass diese Zellen keine Chance haben, den Schaden zu verursachen, den nekrotische Zellen verursachen.

Die Wissenschaftler versuchen herauszufinden, wie sie die Apoptose modulieren können, so dass sie kontrollieren können, welche Zellen leben und welche den programmierten Zelltod erleiden. Krebsmedikamente und Strahlung zum Beispiel wirken, indem sie die Apoptose in kranken Zellen auslösen. Eine erhöhte Apoptose ist ein Merkmal von AIDS, Alzheimer und Parkinson, während eine verminderte Apoptose ein Signal für Krebs sein kann. Das Verständnis der Apoptose-Regulierung könnte somit der erste Schritt zur Behandlung vieler Erkrankungen sein.

Warum gibt es Apoptose?

Die Apoptose unterscheidet sich von der Nekrose auch dadurch, dass sie für die menschliche Entwicklung unerlässlich ist. Im Mutterleib sind zum Beispiel unsere Finger und Zehen durch eine Art Gewebe miteinander verbunden. Durch die Apoptose verschwindet dieses Gewebe, so dass uns 10 verschiedene Stellen bleiben, wo Finger und Zehen mit Hand bzw. Fuß verbunden bleiben. Der programmierte Zelltod ist auch notwendig, um den Prozess der Menstruation in Gang zu setzen.

Wie wird der Zelltod reguliert?

Am Beispiel des Typ-1-Diabetes sieht man, dass die Apoptose nicht immer ein perfekter Prozess ist. Aber wie wird Apoptose nun ausgelöst? Anstatt durch eine Verletzung zu sterben, sterben Zellen, die die Apoptose durchlaufen, als Reaktion auf Signale im Körper. Wenn Zellen Viren und Genmutationen erkennen, können sie den Tod herbeiführen, um die Ausbreitung der Schäden zu verhindern.

Wenn Zellen unter Stress stehen, wie man es bei der Auslösung von Typ-1-Diabetes annimmt, oder wenn eine Person bestrahlt wird, kann Apoptose auftreten.Aber es gibt auch gegenteilige Signale im Körper, die die Botschaft aussenden, dass eine Zelle weiterleben soll.

Alle Zellen haben eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber den positiven und negativen Auslösern, so dass manchmal die falschen Zellen leben und sterben. Für die Regulation dieses Prozesses spielen Zytokine eine große Rolle. Zytokine sind Signalmoleküle, die Immunität und Entzündung vermitteln und steuern. Sie werden von Zellen des Immunsystems freigesetzt und fungieren als chemische Botenstoffe. Zytokine beeinflussen die Aktionen anderer Zellen, indem sie an Rezeptoren auf ihrer Oberfläche binden.

Identifikation von GDF15

Um der fehlgeleiteten Regulation der Apoptose auf die Spur zu kommen, verwendeten die amerikanischen Forscher die Methode der Proteomik, also die Analyse von Eiweißen (Proteine). Es ist bekannt, dass der fortschreitende Verlust von Betazellen bei Typ-1-Diabetes durch entzündungsfördernde Zytokinsignale gefördert wird und das Gleichgewicht zwischen pro- und antiapoptotischen Signaleiweißen stört.

Um die an diesem Prozess beteiligten Proteine zu identifizieren, führten die Wissenschaftler eine umfassende Proteomik menschlicher Pankreasinseln durch, die sie vorher mit entzündungsfördernden Zytokinen behandelt hatten. Das führte zur Identifizierung von 11.324 Proteinen, von denen 387 durch die Behandlung mit Zytokinen nachweislich reguliert wurden. Einer von diesen 387 war der Wachstums-/Differenzierungsfaktors 15 (GDF15), der durch die Behandlung unterdrückt wurde.

Was macht GDF15 ?

Von GDF15 waren schützende Effekte in anderen Körperzellen bekannt, aber seine Rolle in der Bauchspeicheldrüse war bis dato nicht untersucht worden. Das Team aus den USA stellte fest, dass die Bildung von GDF15 während der Entzündung blockiert und dass das Vorhandensein von GDF15 in den Inselzellen von Personen mit Typ-1-Diabetes erschöpft war. Umgekehrt hemmte die Zugabe von GDF15 die Zytokin-ausgelöste Apoptose in Zellkulturen von menschlichen Inselzellen.

In einem Tiermodell für Typ-1-Diabetes, der sogenannten NOD-Maus, reduzierte die Verabreichung von GDF15 das Auftreten von Diabetes um 53 %. Mit der Methode der Proteomik wurde also eine einzigartige Datenbank für die Identifizierung der Proteine der menschlichen Inselzellen geschaffen, die durch Zytokine reguliert werden.

Proteomische Technologien haben verschiedene Bereiche der Arzneimittelforschung und -entwicklung durch die vergleichende Bewertung von normalen und erkrankten Geweben vorangebracht. Natürlich sind jetzt noch viele weitere Schritte erforderlich, um nach den experimentellen Ergebnissen zu GDF15 daraus ein Medikament zur Verhinderung des Fortschreitens der Autoimmunität bei Typ-1-Diabetes zu entwickeln. Aber ein erster Schritt ist getan

von Prof. Dr. med. Thomas Danne

Chefarzt Kinderkrankenhaus auf der Bult, Janusz-Korczak-Allee 12, 30173 Hannover, E-Mail: danne@hka.de

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Erschienen in: Diabetes-Eltern-Journal, 2020; 12 (1) Seite 6-7